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Entsprechend der ICD-10-Klassifikation werden bei den tiefgreifenden Entwicklungsstörungen die verschiedenen Symptome in Clustern kategorisiert und als Trias der qualitativen Beeinträchtigung bezeichnet. Im Zuge der wissenschaftlichen Nutzung bildgebender Verfahren wurde versucht, neuronale Korrelate für die Bereiche der sozialen Interaktion, der Kommunikation und den repetitiven, stereotypen Verhaltensweisen zu finden. In Tabelle 1 findet sich ein Überblick über die Hirnareale, die im Zusammenhang mit Beeinträchtigungen in diesen Bereichen stehen (Amaral et al. 2008).

Tab. 1 Neuronale Korrelate für die Bereiche soziale Interaktion, Kommunikation und repetitive Verhaltensweisen

soziale Interaktion	Kommunikation	repetitive Verhaltensweisen/ Stereotypien
Orbitofrontaler Kortex	Inferiorer (Broca Areal) frontaler Gyrus	Orbitofrontaler Kortex
Anteriorer zingulärer Kortex	Superiorer temporaler Sulcus	Anteriorer zingulärer Kortex
Fusiformer Gyrus	Supplementär-motorischer Kortex	Basalganglien
Superiorer temporaler Sulcus	Basalganglien	Thalamus
Amygdala (Spiegelneuronen-Areale)	Substantia nigra
Inferiorer frontaler Gyrus	Thalamus
Posteriorer Parietalkortex	Brückenkerne

Aus neuropsychologischer Sicht lässt sich die Symptom-Trias der ASS auf kognitive Dysfunktionen zurückführen, die wiederum Anlass gegeben haben, Theoriemodelle mit einem hohen Erklärungswert für die umschriebene klinische Symptomatik zu entwickeln. Dabei handelt es sich um die „Theorie der schwachen zentralen Kohärenz“, die „Theorie der exekutiven Dysfunktionen“ und die „Theory of Mind“.

Während hier insbesondere auf die neurobiologischen Grundlagen dieser drei wichtigsten Theoriemodelle eingegangen wird, werden deren neuropsychologische Aspekte in Kapitel I.5 beschrieben. Ein tabellarischer Überblick der verschiedenen Theoriemodelle und der funktionellen oder morphometrischen Veränderungen bei ASS finden sich in Tabelle 2.

Tab. 2 Die Theoriemodelle und die funktionalen und morphometrischen Abweichungen der neuronalen Korrelate bei ASS

Modell	funktionale/ morphometrische Abweichungen bei ASS
schwache zentrale Kohärenz	okzipitotemporale Bereicheprimärer visueller KortexStriatumextrastriatale Bereicheverminderte parietookzipital-frontale KonnektivitätCerebellumCorpus Callosumgeringere Konnektivität kortikaler und subkortikaler Regionen
exekutive Dysfunktionen	Parietalcortex rechts inferior und links mediallinker inferiorer frontaler Gyrussuperiorer frontaler GyrusCingulumverringerte Konnektivität zwischen frontalen und parietalen ArealenInselrechter posteriorer Temporallappen
Theory of Mind	Orbitofrontalcortexventraler medialer Präfrontalcortexmedialer superiorer temporaler Sulcusinferiorer Parietallappendorsaler medialer Präfrontalcortex (ToM-Schaltkreis)anteriorer Temporallappen (ToM-Schaltkreis)posteriores Cingulum/Precuneus (ToM-Schaltkreis) posteriorer superiorer temporaler Sulcus (ToM-Schaltkreis)anteriore Insel (Face-Processing-Schaltkreis)Amygdala (Face-Processing-Schaltkreis) fusiformer Gyrus (Face-Processing-Schaltkreis)
Spiegelneuronensystem	inferiorer frontaler Gyrusmedialer parietaler Kortexsuperiorer temporaler Sulcus

Modell der schwachen zentralen Kohärenz

Das von Uta Frith beschriebene Konzept der „schwachen zentralen Kohärenz“ (ZK) stellt ein Erklärungsmodell für die Defizite von Personen mit ASS hinsichtlich kontextorientierter globaler Wahrnehmung dar.

Nachweise für diese Theorie finden sich in einer besseren Leistung von Menschen mit Autismus in Aufgaben wie dem Mosaiktest (MT), den Wechsler-Intelligenz-Skalen, beim Embedded Figures Test (EFT) und verschiedenen Illusionsaufgaben, in denen hinsichtlich perzeptueller Entscheidungsfindung der Kontext berücksichtigt werden muss (Frith u. Happé 1994; Happé 1999; Happé u. Frith 2006). Durch diese Theorie lassen sich viele der autistischen Symptome wie uneinheitliche IQ-Profile, Tendenz zur Wahrnehmung von Details statt ganzer Objekte und repetitives bzw. stereotypes Verhalten erklären (Beaumont u. Newcombe 2006).

Auf neurobiologischer Ebene werden verschiedene Erklärungsansätze diskutiert. Im Vordergrund steht hier die Frage der Konnektivität. Die in vielen Arbeiten replizierte detailfokussierte kognitive Verarbeitung von visuell-räumlichen Stimuli bei ASS wird auf abweichende Konnektivitätsmuster in kortikalen und subkortikalen Arealen zurückgeführt. Studien, die Konnektivitätsunterschiede bei Probanden mit und ohne ASS anhand des Embedded Figures- und des Mosaiktests untersuchten, kamen zu dem Ergebnis, dass bei ASS eine erhöhte Aktivität in okzipitotemporalen Bereichen, im primären visuellen Kortex rechts, beidseitig striatal und extrastriatal sowie eine verringerte kortikale Konnektivität zwischen frontalen und parietookzipitalen Arealen zu finden ist. Bei Kontrollprobanden wurde hingegen eine höhere Aktivität in präfrontalen, prämotorischen und parietalen Regionen festgestellt (Bölte et al. 2008; Damarla et al. 2011; Manjaly et al. 2007). Während Kontrollprobanden Probleme des EFT vor allem mithilfe des Arbeitsgedächtnisses zu lösen versuchten, stand die Aktivität in den parietookzipitalen Bereichen bei Probanden mit ASS im Zusammenhang mit Prozessen der Objektanalyse.

Auch die veränderten Wachstumsverläufe des Gehirnvolumens, der weißen Substanz und deren daraus resultierende verringerte Integrität sind Hinweise darauf, dass eine verringerte Konnektivität zu einer Verschiebung der Kognition in Richtung lokaler statt globaler Prozessverarbeitung führt. Dies sollte sich nach Courchesne (2005b) in einer lokal desorganisierten und inadäquat selektiven Überkonnektivität des Frontallappens widerspiegeln.

Aufgrund der Beeinträchtigungen von Personen mit ASS in Aufmerksamkeitsprozessen und Schwierigkeiten bei der Aufmerksamkeitsverlagerung von einer zur anderen Modalität dürfte auch das Cerebellum wegen seiner Integrationsfunktion für visuelle und auditive Informationen eine Rolle bei Kohärenzprozessen spielen (Iarocci u. McDonald 2006). Neben Frontallappen, Cerebellum und parietookzipitalen Regionen wird auch das Corpus callosum als Verbindung zwischen den Hemisphären zu den wichtigen korrespondierenden neuronalen Strukturen für die schwache zentrale Kohärenz gezählt (Schroeder et al. 2010)

Problematisch bleibt, dass die Forschungsergebnisse zu neuronalen Korrelaten dieses Modells weitgehend uneinheitlich sind. Daher gehen Happé und Frith (2006) davon aus, dass die schwache zentrale Kohärenz weniger in spezifischen Gehirnregionen lokalisierbar sei und mehr mit dem Problem der Konnektivität kortikaler und subkortikaler Regionen zu tun habe, die auf der perzeptuellen und semantischen Ebene zu Integrationsproblemen führen.

Modell der exekutiven Dysfunktionen

Die Exekutivfunktionen (EF) werden als Sammelbegriff für höhere kognitive Kontrollfunktionen verwendet und beziehen sich als ein multidimensionales Konstrukt primär auf Funktionen des Frontalkortex. Sie dienen der Handlungsplanung und Handlungskontrolle und umfassen Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, kognitive Flexibilität, Inhibition, Planen und Problemlösen.

Defizite in den Bereichen exekutiver Funktionen sind bei ASS ein häufiger Befund, der als Erklärungsmodell für repetitive und stereotype Verhaltensweisen herangezogen wird und als ASS-Profil exekutiver Dysfunktion sowohl Defizite als auch relative Stärken beschreibt.

Die für die exekutiven Funktionen zuständigen Areale beschränken sich mit dem dorsolateralen präfrontalen Kortex und dem Cingulum vornehmlich auf den Frontallappen; mit dem parietalen Kortex, dem Nucleus Accumbens und dem Nucleus Caudatus finden sich aber auch parietale und subkortikale Areale, die ebenfalls mit den EF in Verbindung stehen.

Bei Aufgaben zur kognitiven Flexibilität und zum Planen zeigen autistische Personen im Vergleich zu Kontrollprobanden neben Unterschieden in den Leistungen auch eine höhere Aktivierung des Parietalcortex rechts inferior und links medial. Es wurden auch morphometrische Auffälligkeiten im linken inferioren frontalen Gyrus, im superioren frontalen Gyrus und im Cingulum gefunden (siehe Alvarez u. Emory 2006 für eine Übersicht). Bei Planungsaufgaben zeigen sich zwar nur wenige Unterschiede hinsichtlich der Aktivierung, eine Studie konnte aber zeigen, dass bei ASS eine verringerte Konnektivität zwischen frontalen und parietalen Arealen besteht (Just et al. 2007).

In bildgebenden Studien zu Inhibitions-Aufgaben zeigen sich bei Probanden mit ASS im Vergleich zu Kontrollprobanden abweichende Aktivierungsmuster für frontale und parietale Gehirnareale (Schmitz et al. 2006) sowie für das Cingulum, die Insula und den inferioren frontalen Gyrus (Kana et al. 2007).

Studien zum Arbeitsgedächtnis bei der Verarbeitung von fazialen Stimuli zeigen bei ASS eine Minderaktivierung in links präfrontalen und rechts posterior-temporalen Arealen (Koshino u. Kana 2008).

Die abweichenden Aktivitäts- und Vernetzungsmuster bei der Verarbeitung der EF lassen die Vermutung zu, dass Personen mit ASS gegenüber typisch Entwickelten andere neuronale Strukturen verwenden und auch die Konnektivität zwischen hierfür aktiven Hirnarealen auf kompensatorische Strategien hinweist.

Theory of Mind

Die Theory of Mind (ToM) als ein wesentlicher Aspekt sozialer Kognition ermöglicht neurotypisch entwickelten Individuen auf mentale Zustände wie Überzeugungen, Wünsche, Absichten und Ziele anderer zu schließen und entsprechendes eigenes Verhalten daraus abzuleiten. Die der ToM übergeordnete Kategorie der Empathie ist definiert als die Fähigkeit der Identifikation von Emotionen, Gedanken und anderen mentalen Zuständen und unterteilt sich in die Kategorien

kognitive Komponente (identisch mit ToM),

affektive Komponente, verantwortlich für automatische Reaktionen auf die Emotionen anderer und

Verhaltenskomponente, als Fähigkeit zu prosozialem Verhalten, d.h. die Fähigkeit, aus der kognitiven und affektiven Komponente eine emotional adäquate Reaktion abzuleiten.

Das ToM-Modell von Baron-Cohen et al. (1985) sieht das primäre Defizit bei ASS in der Beeinträchtigung der Fähigkeit, den mentalen Zustand anderer zu verstehen. Personen mit ASS zeigen Defizite bei Aufgaben, die das Mentalisieren oder das Verstehen mentaler Zustände eines anderen Individuums beinhalten, z.B. der Sally-Anne-Task, bei dem es um die falschen Überzeugungen anderer Personen geht (Baron-Cohen et al. 1985).

Zur Identifikation neurobiologischer Korrelate der ToM wurden in den letzten Jahren vermehrt Studien mit bildgebenden Verfahren durchgeführt. Deren Ziel war es, relevante Strukturen und Regionen ausfindig zu machen, die in Zusammenhang mit sozialer Perzeption und Kategorisierung stehen. Die hierbei identifizierten Strukturen bilden untereinander ein Netzwerk, das mit dem Begriff „soziales Gehirn“ benannt und als neuronales Korrelat sozialer Prozesse verstanden wurde. Dazu gehören der Orbitofrontalcortex (OFC) mit dem inferioren orbitalen Gyrus (IOG), der mediale Präfrontalcortex (MPFC), der anteriore cinguläre Cortex (ACC), der fusiforme Gyrus (FG), der superiore temporale Sulcus (STS), der superiore temporale Gyrus (STG) und die Amygdala. In einer voxel-basierten Meta-Analyse, die alle aktuellen bildgebenden Studien zu neuronalen Korrelaten sozialen Verhaltens berücksichtigt (Lombardo et al. 2010), werden folgende Strukturen als bei ASS hypoaktiv beschrieben: ventraler MPFC, dorsaler MPFC, OFC, anteriore Insel (AI), Amygdala, anteriorer Temporallappen (ATL), mediale und posteriore Bereiche des STS, inferiorer Parietallappen und der FG.

In einer der ersten bildgebenden Studien zur Theory of Mind bei ASS wurde den Probanden der „Strange Stories Task“ vorgelegt. In diesem Test werden höhere kognitive Fähigkeiten hinsichtlich dem Verstehen von Überzeugungen, Ironie, Sarkasmus, So-Tun-Als-Ob und Täuschung überprüft. Dabei zeigten Probanden mit ASS eine Hypoaktivierung des dorsolateralen medialen Präfrontalcortex (dMPFC) (Happé et al. 1996). Andererseits hat sich gezeigt, dass der dMPFC von Probanden mit ASS im Vergleich zu neurotypischen Kontrollprobanden nahezu den gleichen Aktivierungsgrad aufweist, wenn diese ausdrücklich angewiesen werden, auf soziale Cues wie den fazialen Ausdruck oder die Prosodie zu achten (Wang et al. 2007).

Unterteilt man die bildgebenden Studien zu ToM in solche die explizit ToM betreffende Aufgaben (Strange-Stories-Task, False-Belief-Task, Anne-and-Sally-Task) und Aufgaben mit fazialen Stimuli (implizite ToM-Aufgaben) verwenden, zeigt sich eine funktionsspezifische Aufteilung der Strukturen:

Es ergeben sich bei expliziten ToM-Aufgaben Hypoaktivierungen eines neuronalen Schaltkreises, der aus dorsalem MPFC, posteriorem Cingulum/Precuneus (PCC), posteriorem STS und ATL besteht.

Hingegen erfolgt die Verarbeitung von fazialen Stimuli vornehmlich in einem Schaltkreis bestehend aus Amygdala, AI und FG des Temporallappens. Einhergehend mit dieser Beobachtung wird vermutet, dass diese Dissoziation zweier neuronaler Schaltkreise des sozialen Gehirns einem neurologischen Endophänotyp gleichkommt, der Beeinträchtigungen in spezifischen Bereichen sozialer Kognition indiziert. So stehen v.a. der Orbitofrontalcortex und die Amygdala in Verdacht, endophenotypische Marker für die Beeinträchtigungen in der Gesichter- und Emotionserkennung bei ASS zu sein (Decety u. Cacioppo 2011).

Das Spiegelneuronensystem

Das Model des Spiegel-Neuronen-Systems ist jüngeren Datums und geht auf Einzelzellableitungen des F5-prämotorischen Cortex von Makaken-Affen zurück (Rizzolatti et al. 1996). Dabei sollen Spiegelneuronen ähnlich wie Modulatoren v.a. dann feuern, wenn der Proband einen anderen dabei beobachtet, wie dieser bestimmte Handlungen ausführt. Es erfolgt eine neuronale Reproduktion des sensorischen Outputs, der auch beteiligt wäre, wenn das Individuum die gleichen Handlungen selbst ausführen würde. Das menschliche Korrelat der Spiegelneuronen wird den Bereichen des inferioren frontalen Gyrus (Pars opercularis), des Parietallappens, des superioren temporalen Sulcus, der Amygdala, des striatalen Cortex und des Cerebellums (Oberman u. Ramachandran 2007) zugesprochen. Dieser Theorie zufolge beinhaltet das postulierte Spiegelneuronen-System viele Verbindungen zu Gehirnregionen, die im Zusammenhang mit komplexen Verhaltensweisen stehen, so zum Beispiel Imitation, Handlungsbeobachtung, Wiedererkennen und möglicherweise auch soziale Kognition, Empathie und sogar Sprache.

Es muss deutlich gemacht werden, dass Spiegelneurone bisher nur im Tierversuch nachgewiesen wurden. Funktionen der Imitation und die Verarbeitung von Mimik weisen jedoch auch beim Menschen auf ein Spiegelneuronen-System hin.

Gerade in Bezug auf die bei Personen mit ASS bestehenden Defizite in der Perzeption und Kategorisierung von Mimik sowie der Imitations- und Empathiefähigkeit erscheint es naheliegend, von einem dysfunktionalen Spiegelneuronen-System für ASS auszugehen. Tatsächlich konnte in der schon erwähnten Studie von Dapretto et al. (2006) zum Imitationsverhalten eine geringere Aktivität des inferioren frontalen Kortex bei ASS festgestellt werden.

Neuere Studien zeigen aber, dass eine grundsätzliche Dysfunktion des Spiegelneuronen-Systems bei Personen mit ASS nicht festzustellen ist.

Intense World Theory

Ein in letzter Zeit viel diskutierter, dabei aber nicht unumstrittener Ansatz ist die Intense-World-Theory von Markram und Markram (2010). Dieser Theorieansatz geht davon aus, dass Menschen mit Autismus Umweltreize und Sinneseindrücke viel intensiver erleben als neurotypische Personen. Daher käme es zu einer Reizüberflutung, die im Zusammenhang mit einer Hyperfunktionalität lokaler neuronaler Mikroschaltkreise zu Hyper-Reaktivität und Hyper-Plastizität führe. Allerdings beruhen diese Erkenntnisse auf Autismus-Tiermodellen mit Ratten. Zwar konnte nachgewiesen werden, dass bei den Tieren eine Hyperaktivierung der Amygdala vorliegt, jedoch zeigte sich, dass hypersensible Reaktionen nur auf überraschende, nicht jedoch auf starke Reizungen erfolgte. Bisher beruht dieses Modell allein auf Daten von Tiermodellen und hat aus diesem Grund auch viel Kritik auf sich gezogen. Insbesondere Remington und Frith (2014) warnten, voreilige Schlussfolgerungen für therapeutische Interventionen aus der Intense World Theory zu ziehen.

Fazit zu den Theoriemodellen

Bis zum jetzigen Zeitpunkt gibt es kein Modell des Autismus, das in der Lage wäre, angesichts der starken Heterogenität der Symptomatik ASS vollständig zu erfassen. Während schwache zentrale Kohärenz und Theory of Mind unabhängig voneinander die Symptomatik von ASS beschreiben, ist es dennoch vorstellbar, dass sie interagieren (Frith u. Happé 1994; Happé u. Frith 2006). Die Evidenz des Spiegelneuronensystems hat sich in den letzten Jahren in vielen Studien zu Autismus-Spektrum-Störungen gezeigt. Es besteht eine hohe Plausibilität für eine neuronale Interaktion zwischen Spiegelneuronensystem, der Handlungswahrnehmung, der Imitationsfähigkeit und dem sozialen Schlussfolgern (Khalil et al. 2018).

Die Intense World Theory wurde bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch zu wenig evaluiert und ist nicht in die Theorien der ASS integriert.