Читать книгу Hematologia. Kompendium - Группа авторов - Страница 7

Geny cząsteczek szlaku cytokin są protoonkogenami, czyli genami, które w wyniku mutacji aktywującej mogą stać się onkogenami. Polega to na tym, że jeżeli bez potrzeby uzasadnionej wymogami organizmu czy to gen cytokiny, jej receptora, białka przekazu sygnału, czy wreszcie czynnika transkrypcyjnego ulegnie stałemu pobudzeniu (mutacja aktywująca), to będzie generował informację zmuszającą daną komórkę do ciągłych podziałów. Tak zmieniona komórka będzie się dzielić i jej potomstwo stanie się nowotworem. Pierwszym genem, dla którego udowodniono ten mechanizm, był gen c-ABL. Ten gen koduje białko przekazu sygnału – kinazę tyrozynową. Przenosi ona sygnał o pobudzeniu receptora cytokinowego przez czynnik wzrostu w kierunku czynników transkrypcyjnych. Wytwarzana bez powodu pobudza w ten sposób komórkę do niepotrzebnego organizmowi podziału. Mutacja zachodzi w ten sposób, że w wyniku translokacji gen c-ABL (normalnie znajdujący się na chromosomie 9) zostaje przeniesiony na chromosom 22, w sąsiedztwo genu BCR. Taka mutacja nie miałaby skutków czynnościowych, gdyby przenoszony był cały gen. Jest on jednak przenoszony bez tzw. sekwencji regulatorowych, czyli swoistego wyłącznika. Będąc więc na chromosomie 22, pozostaje stale włączony i stale wytwarza swój produkt, a ten z kolei zmusza komórkę do podziału. W zależności od tego, w jakiej komórce zdarzy się taka mutacja mamy do czynienia albo z przewlekłą białaczką szpikową, albo z ostrą białaczką limfoblastyczną.

Drugi rodzaj genów będących protoonkogenami to geny, które w wyniku pobudzenia powodują apoptozę, czy programowaną śmierć komórki. Mutacja inaktywująca takiego genu powoduje praktyczną nieśmiertelność komórki. W rezultacie zmutowane komórki, zamiast szybko umierać długo żyją i dochodzi do ich nowotworowej akumulacji. Tak powstające nowotwory mają z natury łagodniejszy charakter. Należą do nich przewlekła białaczka limfocytowa i chłoniak grudkowy.

Oprócz protoonkogenów w genomie komórek są jeszcze antyonkogeny. Ich rola sprowadza się do neutralizowania skutków powstania onkogenu. Można to zrobić, zmniejszając ryzyko powstania onkogenu albo powodując jego naprawę (jeśli mutacja dotyczy tylko jednej nici DNA), albo wreszcie zmuszając zmutowaną komórkę do apoptozy (wtedy nie będzie miała potomstwa, a więc nie spowoduje choroby). Najważniejszym ze znanych antyonkogenów jest p53, znajdujący się na chromosomie 17. O ile onkogeny nie mogą być dziedziczone (gdyż ich obecność uniemożliwia normalny rozwój zarodka), o tyle zmutowane antyonkogeny mogą być dziedziczone, ponieważ nie odgrywają roli w normalnym rozwoju. Ale na ogół mutacje antyonkogenów są nabywane przez komórki już posiadające onkogen (lub nawet kilka onkogenów) i to skutkuje dalszym uzłośliwieniem klonu nowotworowego (np. uzłośliwieniem się przewlekłej białaczki limfocytowej czy szpiczaka).

Pierwsza komórka, w której powstaje onkogen jest komórką macierzystą nowotworu. Podobnie jak KKM wytwarza ona klon komórkowy, którego komórki zawierają pierwotną mutację, a dodatkowo mogą podlegać mutacjom wtórnym wytwarzając coraz bardziej złośliwe podklony. Klony nowotworowe mają przewagę proliferacyjną nad klonami prawidłowymi wytwarzanymi przez KKM i stopniowo je wypierają. Komórki macierzyste nowotworów, w tym nowotworów krwi: białaczek i chłoniaków, są też znacznie mniej uzależnione od obecności mikrośrodowiska krwiotwórczego, stąd one i ich potomstwo mogą się rozmnażać i być obecne w miejscach, w których prawidłowe komórki albo w ogóle nie występują, albo nie mogą się rozmnażać.

Nowotwory układu krwiotwórczego nazywają się białaczkami i chłoniakami, z tym że nazwa „chłoniaki” jest ograniczona do nowotworów wywodzących się z części limfoidalnej tego układu. Z kolei termin „białaczka” ma dwa znaczenia: po pierwsze oznacza nowotwór tego układu, a po drugie: objaw tego nowotworu polegający na obecności komórek nowotworowych we krwi obwodowej. To skutkuje zabawnymi językowo sformułowaniami typu „białaczka bezbiałaczkowa”, określającymi nowotwór układ krwiotwórczego, który nie uwalnia swoich komórek do krwi obwodowej, czyli nie daje objawu białaczki. Białaczki cechują się również tym, że na ogół nie tworzą guzów nowotworowych, tylko wykorzystują do wzrostu normalne mikrośrodowisko krwiotwórcze.