Читать книгу Borelioza i koinfekcje - Richard I. Horowitz - Страница 26

W maju 2015 roku dr Kim Lewis i jego współpracownicy opublikowali w „Antimicrobial Agents and Chemotherapy” artykuł, w którym stwierdzili, że borrelia jest w stanie tworzyć komórki przetrwałe, które są lekooporne. W trakcie badań autorzy przeanalizowali zdolność B. burgdorferi do tworzenia takich komórek i odkryli, że zabijanie antybiotykami wzrastających kultur B. burgdorferi dzieli się na dwie odrębne fazy, podczas których część bakterii aktywnie się dzieli i może zostać zabita, ale niewielka grupa nie jest tak aktywna pod względem metabolicznym (są uśpione), dzięki czemu potrafi przetrwać początkowy atak antybiotyków. W okresie ponownego wzrostu komórki te utworzyły nową subpopulację odporną na działanie antybiotyków. Niektóre z tych komórek zostały zabite po ponownym podaniu leków, co oznacza, że należą raczej do grupy komórek przetrwałych niż zmutowanych. Poziom komórek przetrwałych uległ znacznemu podwyższeniu, gdy kultura przeszła z fazy aktywnego podziału (eksponencjalnej) do fazy stacjonarnej (uśpienia lub mniejszej aktywności metabolicznej) i różne kombinacje antybiotyków nie zwiększyły ilości zabijanych bakterii. Dalsze badania na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, które przeprowadził w 2016 roku dr Ying Zhang i jego współpracownicy, wykazały, że daptomycyna z doksycykliną i cefuroksymem zwalczają struktury przypominające biofilmy oraz bakterie oporne, jednak aby potwierdzić skuteczność tej kombinacji, potrzebne są kolejne badania. Jak twierdzi dr Zhang „komórki przetrwałe kryją się pod postacią ukrytych i przewlekłych infekcji oraz nawrotów po leczeniu, co stanowi ogromne wyzwanie podczas leczenia wielu infekcji bakteryjnych”.

Komórki przetrwałe i biofilmy pomagają nam w zrozumieniu niektórych mechanizmów kryjących się za nawrotami boreliozy. Bakteria boreliozy potrafi przetrwać nawet najsilniejsze antybiotyki, tworząc bakterie oporne, które reaktywują się w korzystnych warunkach (po zakończeniu antybiotykoterapii). Biofilm – warstwa ochronna tych komórek – również może odgrywać ważną rolę w oporności bakterii borrelii.

Biofilmy tworzą macierz stanowiącą fizyczną barierę dla przeciwciał i antybiotyków i chroniącą bakterie przed działaniami układu immunologicznego. Dzięki temu częściowo można wytłumaczyć oporność innych infekcji bakteryjnych. Popularnymi przykładami są Clostridium difficile, salmonella, Candida albicans (drożdżaki), Staphylococcus, Klebsiella i Porphyromonas gingivalis (bakteria, kryjąca się pod płytką nazębną i przyczyniająca się do powstawania przewlekłego zapalenia dziąseł). W 2012, a potem w 2016 roku dr Eva Sapi i jej współpracownicy opublikowali informację, że znaleziono borrelię w biofilmach, które chronią organizm przed działaniem antybiotyków.

Kolejne dowody na oporność boreliozy

Mimo opublikowanych wcześniej wyników badań, według których kultury borrelii przetrwały standardową antybiotykoterapię, naukowcy z National Institutes of Health (NIH, Narodowe Instytuty Zdrowia) postanowili sprawdzić, czy przewlekła oporna infekcja Borrelia burgdorferi w ogóle istnieje. Spróbowali odpowiedzieć na to pytanie na podstawie badań, w których wykorzystano nową technikę zwaną ksenodiagnostyką. Żywe, wolne od boreliozy kleszcze zostały umieszczone na ciałach pacjentów chorych na boreliozę, którzy przeszli kilkutygodniową antybiotykoterapię. Później przebadano zarówno kleszcze, jak i pacjentów, żeby sprawdzić, czy istnieją jakieś dowody na oporną infekcję. Wyniki badań opublikowano w 2014 roku w „Clinical Infectious Diseases” – okazało się, że u pacjentów leczonych wcześniej na boreliozę nadal można było stwierdzić DNA Borrelia burgdorferi.

Te same wyniki otrzymano w 2014 roku podczas ksenodiagnostyki przeprowadzonej na zwierzętach. Nie udało się wyhodować Borrelia burgdorferi po antybiotykoterapii, ale do ośmiu miesięcy po ukończeniu leczenia odkrywano DNA borrelii w różnych tkankach, a podczas transkrypcji RNA zaobserwowano krętki. Transkrypcja RNA jest możliwa jedynie przy żywotnym DNA. W tym samym roku dr S.H. Lee ogłosił, że obecność krętków we krwi i pozytywne wyniki testów PCR stwierdzono u pacjentów po zakończonym leczeniu boreliozy w okresie zimowym, co ponownie sugeruje oporność tej bakterii. Wyniki te dołączają do wielu innych zrecenzowanych badań naukowych, potwierdzających obecność boreliozy zarówno w testach PCR, jak i w hodowli, i to mimo rzekomo właściwej antybiotykoterapii. Czy w związku z tym powinniśmy być zaskoczeni faktem, że kilkumiesięczne podawanie antybiotyków w przeprowadzonej ostatnio próbie Persistent Lyme Empiric Antibody Study Europe (PLEASE) rzeczywiście pomogło pacjentom, ale nie wyleczyło ich do końca? Nie leczono różnych postaci boreliozy (ani nie przeanalizowano i nie rozpoczęto leczenia koinfekcji), nie zastosowano też preparatów atakujących biofilmy ani najnowszych, opisanych w literaturze medycznej leków zwalczających bakterie przetrwałe. Według najnowszych wyników badań NIH borrelia może przetrwać (wykazują ją testy PCR) i tylko żywe DNA boreliozy może aktywować geny i transkrybować RNA i proteiny.

Sceptycy twierdzą, że pozytywne wyniki badań PCR po standardowej antybiotykoterapii wykazują jedynie martwe DNA. Czy martwe DNA bakterii może istnieć w tkankach osiem miesięcy po leczeniu i aktywować geny? Literatura medyczna twierdzi, że nie. Wcześniejsze badania wykazały, że DNA zostaje natychmiast usunięte z organizmu. Z ciała martwej myszy obce DNA zostaje wydalone w ciągu 42 godzin.

Badania z 1997 roku wykazały, że martwe krętki nie powinny aktywować ani dezaktywować genów, są do tego zdolne jedynie żywe komórki. Wykazanie w badaniu NIH przetrwałego DNA boreliozy u pacjentów z nieustępującymi objawami oraz stwierdzanie występowania takich komórek w innych opublikowanych badaniach, w których wykazano istnienie kultur borrelii po zakończeniu leczenia, to zaledwie niewielka część oficjalnie zaakceptowanych i opublikowanych badań naukowych, udowadniających oporność boreliozy na długie miesiące antybiotykoterapii.

Inne opublikowane badania również potwierdziły oporność przewlekłej choroby z Lyme i innych gatunków Borrelii po standardowym leczeniu. Martwe krętki w krążącej krwi, pozostałe po ostrej infekcji, zostałyby szybko usunięte przez śledzionę. Zarówno obecność krętków we krwi, jak i pozytywne wyniki testów PCR sugerują oporność choroby. Pozytywny wynik testu PCR pomaga lekarzom w wykryciu i zdiagnozowaniu innych aktywnych infekcji takich jak infekcje wirusowe (np. HIV i żółtaczka) oraz ocenić skuteczność terapii na podstawie ilości wirusów (PCR ilościowy). Pozwala to również na identyfikację nienadających się do hodowli lub wolno rosnących bakterii takich jak prątki. Pozytywny test PCR z krwi w przypadku tych i innych chorób oznacza, że infekcje są aktywne. Chociaż testy te są bardzo wrażliwe, a laboratoria muszą przeprowadzać ścisłe kontrole w celu zapobiegnięcia zanieczyszczeniu, w ciągu wielu lat różni autorzy stwierdzili pozytywne testy PCR pod kątem różnych gatunków borrelii już po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że bakteria jest w stanie przetrwać standardową antybiotykoterapię.

Nowe badania nad bakteriami opornymi przeprowadzone na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa i w laboratorium Kima Lewisa oraz badania w laboratorium dr Evy Sapi i Alana MacDonalda nad koloniami w biofilmie chroniącym bakterie przewlekłej choroby z Lyme wskazują, że rozwiązanie problemu dotyczy nie tylko boreliozy, lecz także wielu innych przewlekłych chorób bakteryjnych. Skoro badania wykazują pozytywne testy PCR i możliwość utworzenia hodowli bakterii w przypadku zarówno krótko-, jak i długoterminowej antybiotykoterapii, musimy opracować nowe metody leczenia nowymi lekami i wprowadzić leczenie pulsacyjne, by znaleźć skuteczny sposób na chorobę.

Wiemy, że w ludzkim ciele borrelia może zmienić postać i że określone postacie, zwane również sferoplastami, postaciami bez ściany komórkowej, formami L, formami S czy postaciami kulistymi, pozwalają bakterii przetrwać nawet w niekorzystnych warunkach. Jak się dowiedzieliśmy w rozdziale 3, cysty mogą pozostać w stanie uśpienia i później, w odpowiednich warunkach, zamienić się w ruchliwe krętki. Ze starszych badań wynika, że cysty są jedną z głównych przyczyn przewlekłej choroby z Lyme.

Najnowsze badania wykazują, iż borrelia jest oporna także dlatego, że potrafi atakować układ odpornościowy na różne sposoby. Ucieczka spod kontroli układu odpornościowego, komórki przetrwałe i biofilmy pozwalają wyjaśnić nawroty choroby po zakończonym leczeniu.

Ucieczka spod kontroli układu odpornościowego

Wykazano, że borrelia jest w stanie wpływać na nasz układ odpornościowy i zapobiegać długotrwałej, funkcjonalnej odpowiedzi przeciwciał. Jest to kolejny powód, dla którego niektórzy ludzie żyjący na obszarach endemicznych i będący cały czas narażeni na działanie krętków nie mogą pozbyć się infekcji. W normalnej sytuacji przeciwciała IgM powstają na wczesnym etapie infekcji, a potem znikają, a następnie powstają przeciwciała IgG, które zwalczają infekcje efektywniej niż przeciwciała IgM. Jednakże badanie z 2015 roku wykazało obecność krętków, które zbierają się w zewnętrznej części węzłów chłonnych i sprawiają, że produkowanych jest więcej przeciwciał IgM niż IgG, co uniemożliwia całkowite zahamowanie postępu choroby. Odkrycie to zostało potwierdzone badaniami laboratoryjnymi. U pacjentów z przewlekłą chorobą z Lyme widzimy o wiele więcej odpowiedzi przeciwciał IgM niż IgG (chociaż w metodzie Western Blot grupy bakterii charakterystycznych dla boreliozy często zmieniają się z upływem czasu, co wskazuje na ich oporność i na to, że układ odpornościowy potrafi je zidentyfikować).

Wcześniejsze badania naukowe wykazały, że borrelia może zabijać ważne komórki odpornościowe w naszym organizmie takie jak limfocyty i że niektóre z opornych na działanie surowicy szczepów bakterii Borrelia omijają układ dopełniacza, stanowiący kolejny sposób naszego systemu odpornościowego na pozbycie się patogenów z organizmu. Chociaż mechanizm ten u Borrelia burgdorferi był znany, z ostatniego artykułu wynika, że krętki Borrelia miyamotoi, wywołujące dur powrotny, również są oporne na leczenie, co tłumaczy długotrwałe i nawracające objawy.

Poza ukrywaniem się przed układem odpornościowym borrelia wnika głęboko w tkanki, gdzie działanie antybiotyków nie jest już tak skuteczne. Z opublikowanych wyników badań naukowych wynika, że mimo zastosowania pozornie odpowiednich antybiotyków, borrelia może ukrywać się w oczach, ośrodkowym układzie nerwowym (np. komórkach glejowych w mózgu), stawach, więzadłach i fibroblastach w skórze. Może również ukryć się w przedziale wewnątrzkomórkowym, a infekcje wewnątrzkomórkowe mogą być trudne do całkowitego zwalczenia. Koinfekcje także przyczyniają się do powstawania chorób przewlekłych.

Leczyłem pacjentów z koinfekcjami przenoszonymi przez kleszcze, takimi jak bartoneloza i babeszjoza, i odkryłem, że infekcje towarzyszące odgrywają dużą rolę w braku postępów w leczeniu – a mimo to przy analizowaniu opornych objawów przewlekłej choroby z Lyme owe koinfekcje nie są brane pod uwagę.

Borrelia, bartonella, mykoplazma i chlamydia mogą ukrywać się w przedziale wewnątrzkomórkowym i współdziałać w celu zwiększenia zapalenia i wywołania opornej choroby. Wysoki stopień obciążenia infekcyjnego (infectious burden, IB) oraz różnorodne infekcje wewnątrzkomórkowe stwierdzamy u najbardziej chorych osób. Mykoplazma wewnątrzkomórkowa może być oporna i stymulować reakcje autoimmunologiczne oraz zwiększać ilość cytokin prozapalnych u pacjentów z objawami zapalenia stawów. Borrelia wewnątrzkomórkowa wydziela cząsteczki DNA zwane cystami, które bardzo stymulują układ odpornościowy. Gdy owe cysty znajdują się w naszych komórkach, mogą je zamienić w cele dla układu odpornościowego, przyczyniając się do wytwarzania przeciwciał przeciw własnym antygenom. Wewnątrzkomórkowa chlamydia daje objawy pozapłucne, które mogą być przyczyną reaktywnego zapalenia stawów i niezróżnicowanego zapalenia stawów z zajęciem niewielu stawów (oligoarthritis); objawy zapalenia stawów mogą się nasilać przy narażeniu na metale ciężkie, co jest dość częste w przypadku pacjentów z chorobą z Lyme. Bartonella nasila objawy, bakterie należą do przetrwałych, a bakteriemię (zakażenie krwi), która może potencjalnie trwać całe dekady, stwierdzano u ludzi z prawidłowo funkcjonującym i zdrowym układem odpornościowym.

Wszystkie te infekcje mogą wystąpić u pacjentów cierpiących na boreliozę, a metale ciężkie mogą przyczynić się do nasilenia objawów choroby. Widzieliśmy pozytywne wyniki testów PCR pod kątem przewlekłej choroby z Lyme, babeszjozy, bartonelozy i mykoplazmy po pojedynczej wewnątrzkomórkowej długoterminowej antybiotykoterapii. Jeśli chcemy poprawić stan najciężej chorych pacjentów, w przypadku niepowodzenia pojedynczej wewnątrzkomórkowej antybiotykoterapii pod kątem zwalczania choroby z Lyme, bartonelozy i mykoplazmy, musimy zastosować podwójną, potrójną lub nawet poczwórną wewnątrzkomórkową antybiotykoterapię. Jeśli chcemy poprawić stan najbardziej chorych pacjentów z oporną babeszjozą, w przypadku niepowodzenia standardowego leczenia pod kątem babeszjozy (klindamycyna i chinina i/lub atowakwon i azytromycyna), często musimy równocześnie zastosować różne leki i zioła przeciwpasożytnicze. Te przewlekłe infekcje są wywołane przez przetrwałe bakterie oraz przetrwałe pasożyty i wymagają nowych, innowacyjnych sposobów leczenia. W związku z tym nasz Plan działania, mający na celu poprawę stanu takich pacjentów, obejmuje nie tylko długoterminowe leczenie kombinacją antybiotyków, lecz także zastosowanie najnowszych leków działających na komórki oporne i biofilmy u pacjentów z wielorakimi infekcjami wewnątrzkomórkowymi. Udało nam się ustalić, że te nowe sposoby leczenia są skuteczne w przypadku dużej grupy pacjentów, u których standardowe antybiotykoterapie nie przyniosły spodziewanego efektu.

Większość naszych przewlekle chorych pacjentów cierpi na infekcje pasożytnicze takie jak babeszjoza, o których opowiem więcej w rozdziale 6. Jeśli leczysz chorobę z Lyme i zajmujesz się bakteriami wewnątrzkomórkowymi, ale nie pasożytami, nie osiągniesz optymalnych wyników. W Stanach Zjednoczonych pasożyty to głównie Babesia microti albo Babesia duncani (WA-1), niektóre z nich wskazują na toksoplazmozę (bliską genetyczną kuzynkę babeszjozy, przenoszoną przez koty), FL-1953 (Protomyxzoa rheumatica) i/lub pasożyty jelitowe. W Europie spotykamy głównie Babesia divergens, można jednak spotkać również inne gatunki, takie jak B. microti, B. duncani, EU-1 i Therelia. Babeszjoza może znacznie spotęgować objawy choroby z Lyme, wskutek czego pacjent czuje się trzy razy bardziej chory, a jego organizm nie potrafi walczyć i wyeliminować innych infekcji bakteryjnych. W 2014 roku dr Eva Sapi odkryła pasożyty filariozy (nicienie, np. robaki) w kleszczach Ixodes scapularis w Connecticut, natomiast dr Alan MacDonald znalazł larwy owych nicieni filariozy w organizmach pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Chociaż nie jesteśmy w stanie do końca zrozumieć znaczenia tych odkryć, istnieją pacjenci chorzy na boreliozę i/lub chorobę Morgellonów (choroba skóry związana z B. burgdorferi), których objawy boreliozy niekiedy zmniejszają się po podaniu leków przeciwpasożytniczych takich jak iwermektyna, prazykwantel, pyrantel, nitazoksanid i albendazol, chociaż nie daje się rozpoznać żadnych pasożytów poza babezją i/lub pasożytami jelitowymi. W najnowszych badaniach laboratoryjnych przeprowadzonych przez Jyotsna Shah w IGeneX udało się zidentyfikować gatunki bartonelli u niektórych pacjentów z chorobą Morgellonów, z pominięciem bakterii borrelii. Często mamy do czynienia z wieloma różnymi bakteriami i pasożytami naraz, o czym warto pamiętać, jeśli u pacjenta występują przewlekłe i niewyjaśnione objawy.

Co więcej, wskutek rekombinacji genów B. burgdorferi może również zmieniać swoje antygeny powierzchniowe, pomagając im uniknąć rozpoznania przez układ immunologiczny – jest to ten sam mechanizm, jaki stosuje bakteria duru powrotnego, żeby utrzymać się w organizmie. Wreszcie borrelia może na bardzo długi czas przejść w stan uśpienia. Niektóre antybiotyki (penicyliny i cefalosporyny) działają jedynie na bakterie, które aktywnie się replikują.