Читать книгу Tendencias en Investigación Clínica - Galo Peralta Fernández - Страница 40

Una de las principales novedades en investigación clínica es la introducción de diseños innovadores que no se habían contemplado en el desarrollo tradicional de nuevos fármacos.

1. Uno de estos nuevos conceptos consiste en lo que se denominan “estudios de intercepción”. La intercepción en cáncer se puede entender de dos modos:

a. Por una parte, se entiende como una intervención en un estadio temprano de la enfermedad para eliminar lo que se denomina “enfermedad residual molecular” y así evitar una recidiva. Esto aplicaría a estudios en el ámbito de la adyuvancia tras una cirugía de resección de un tumor. El aspecto novedoso actual es que disponemos en el momento presente de técnicas muy sensibles y específicas para detectar en sangre u otros fluidos corporales biomarcadores de la enfermedad cuya expresión es anterior a cualquier expresión radiológica de la misma. Estos estudios deben identificar grupos de pacientes que se beneficiarían de intervenciones adicionales tras una cirugía y esto pueden hacerlo a través de estudios de DNA tumoral circulante (ctDNA) en biopsia liquida. Es el caso de ensayos como el IMvigor 011 en tumores uroteliales operados que solo indica adyuvancia con Atezolizumab en aquellos pacientes con altos niveles de ctDNA tras la cirugía. Estos diseños por su propia naturaleza requieren seguimientos prolongados para poder observar eventos suficientes. Otro ejemplo es el estudio c-TRAK TN, en pacientes con cáncer de mama triple negativo que tras cirugía son sometidas a controles trimestrales ciegos para detectar ctDNA, en el caso de detectarse un resultado positivo las pacientes se randomizan a observación o Pembrolizumab.

b. Otra manera muy innovadora de considerar los estudios de intercepción es mediante el empleo de perfiles de metilación a gran escala (genome-wide epigenetic profiling) que analizan múltiples metilaciones en el DNA que son cáncer especificas en biopsias liquidas de personas sanas. La intención de estos estudios es centrarse en la detección temprana del cáncer incluso antes de que se manifieste macroscópicamente y podamos objetivarlo por pruebas de cribado molecular ultrasensibles. Esto está dando lugar al desarrollo potencial de una nueva generación de estudios de diagnóstico precoz del cáncer.

2. Otro concepto novedoso y ya implementado en la actual situación del desarrollo de nuevos fármacos es el de los estudios “flexibles” o “sin costuras” del inglés “seamless“. Esencialmente se trata de diseños adaptativos donde se combinan dos o más fases y donde las decisiones sobre como adaptar el estudio se van tomando a medida que este progresa y en función de análisis interinos. Esto implica por ejemplo la posibilidad de añadir ramas de tratamiento extra para comparar distintas dosis, formulaciones o estadios específicos de la enfermedad. Las diferentes cohortes pueden incrementarse o cerrarse en función de los resultados obtenidos. Un ejemplo de este tipo de diseños lo tenemos en el estudio KEYNOTE-001 que se diseñó como una fase I con una única cohorte y que luego fue adaptándose en base a resultados intermedios y añadiendo múltiples cohortes de expansión con un plan de análisis estadístico preciso y que termino por enrolar 1235 pacientes y sin duda generando datos muy relevantes en melanoma y en cáncer de pulmón.

3. Otro concepto que está incorporándose de manera reciente al diseño de ensayos es el de estudios “agnósticos para tumor”. Estos se fundamentan en desarrollar fármacos en base a características moleculares/genéticas concretas (p. ej presencia de fusiones de genes, carga mutacional, etc.) más que en base a su histología o al órgano del que se derivan. Esto ha generado un cambio de paradigma en la aprobación de fármacos por las autoridades sanitarias. Hay varios ejemplos recientes, pero quizá los dos más representativos corresponden a la aprobación de un inmunoterápico como el Pembrolizumab para tumores que tengan errores en el mecanismo de reparación de lesiones en el DNA denominado “miss match repair“independientemente de la histología o localización en base a un estudio pan tumor que demostró la capacidad predictiva de esta alteración. Otro ejemplo es la aprobación del inhibidor tirosina quinasa larotrectinib para tumores con fusiones en TRK con independencia de su caracterización histológica.

4. Este concepto enlaza con una estrategia que ha venido desarrollán-dose en la última década bajo la denominación de estudios BASKET [o cesta] y estudios UMBRELLA [o paraguas]. Los primeros representan un diseño donde a partir de una alteración molecular concreta (la cesta) entran todo tipo de tumores. Los segundos son estudios donde en un único tipo de tumor (el paraguas) se da cobertura a distintos subestudios en base a características moleculares diferenciadoras.

5. Recientemente se ha implementado una metodología para el desarrollo de nuevos fármacos que se denomina diseño de grupos paralelos o estudios de plataforma. En este caso se comparan dos o más ramas experimentales frente a una rama control en el mismo tipo de tumor. Este diseño reduce el tamaño muestral total pues no hay que ir generando ramas control para cada rama experimental. Un ejemplo de este tipo de diseño que ha resultado pivotal en las recientes incorporaciones a la terapéutica del cáncer de próstata es el estudio STAMPEDE (Systemic Therapy in Advanced or Metastatic Prostate Cancer Evaluation of Drug Efficacy). Un gran ensayo que está testando nuevas herramientas terapéuticas en esta enfermedad. Desde su inicio en 2005 ha testado múltiples opciones de tratamiento para el cáncer de próstata manteniendo una rama control común a todos y añadiendo ramas experimentales. Mas de 10.000 pacientes han sido incluidos en este estudio y la lectura de algunos de sus análisis comparativos han soportado la aprobación e indicación de diferentes fármacos en este tumor.

6. Otra aproximación novedosa al diseño de estudios en fases precoces es la generación de ensayos fase I con las denominadas cohortes de expansión. Estos diseños se fundamentan en que una vez alcanzada la dosis segura en un estudio fase I se generan cohortes extras bien por subtipo molecular, bien en combinación con otro fármaco o en monoterapia. En este contexto cuando los datos de eficacia son muy sólidos en un subgrupo concreto, esto puede dar lugar a la consideración de la aprobación por las autoridades regulatorias. Un ejemplo cercano es la aprobación del fármaco crizotinib para pacientes con cáncer de pulmón y alteraciones en ROS1 en base a una cohorte de expansión de 50 pacientes de un estudio fase I que objetivo que esta población molecular concreta tenía un beneficio muy marcado a este tratamiento con unas respuestas por encima del 70%.

7. Por último, un factor adicional a tener en cuenta en los nuevos ensayos clínicos es la perspectiva del paciente [los denominados PROs (patient reported outcomes). La incorporación de la visión del paciente puede proporcionar una información vital relativa a la carga de síntomas, la tolerancia a los tratamientos y el impacto de los tratamientos en la calidad de vida de los pacientes. Para que los PROs resulten efectivos deben ser recogidos a través de herramientas validadas y analizados correctamente.