Читать книгу Dietetyka kliniczna - Группа авторов - Страница 15

Zdolność do zaspokajania potrzeb żywieniowych w odpowiedzi na zmieniające się zapotrzebowanie energetyczne jest niezbędnym warunkiem przeżycia organizmu. Zachowania żywieniowe stymulowane są przez fizjologiczne odczucia, takie jak głód i sytość, oraz przez uwarunkowaną psychologicznie chęć zjedzenia pokarmu, czyli apetyt. Koordynacja zachowań w zakresie pobudzania lub hamowania pobierania pokarmu znajduje się pod kontrolą ośrodkowych i obwodowych mechanizmów neurohormonalnych. Szczególną rolę w regulacji poboru pokarmu odgrywa podwzgórze, które jest odpowiedzialne za integrację różnorodnych sygnałów napływających zarówno z obwodu ciała, jak i środowiska zewnętrznego.

1.8.1. Jądra podwzgórza zaangażowane w kontrolę pobierania pokarmu

Opracowana w latach 50. XX w. klasyczna koncepcja ośrodkowej kontroli homeostazy energetycznej przez dwa przeciwstawne ośrodki pokarmowe zidentyfikowane w podwzgórzu, czyli tzw. ośrodek głodu znajdujący się w okolicy bocznej podwzgórza (lateral hypothalamic area, LHA) i tzw. ośrodek sytości zlokalizowany w jądrze brzuszno-przyśrodkowym (ventromedial hypothalamic nucleus, VMN), uległa znacznej modyfikacji w ostatnich latach. Obecnie uważa się, że najważniejszymi obszarami podwzgórza zaangażowanymi w procesy regulacji łaknienia, poza wspomnianym bocznym podwzgórzem i jądrem brzuszno-przyśrodkowym, są jądro łukowate (arcuate nucleus, ARC) oraz jądro przykomorowe (paraventricular hypothalamic nucleus, PVN). Neurony wszystkich wymienionych obszarów są zorganizowane w złożoną sieć, tworzącą drogi przekazywania sygnałów związanych z kontrolą pobierania pokarmu i wydatkowania energii.

Jądro łukowate (ARC)

Jądro łukowate odgrywa kluczową rolę w procesach regulacji pobierania pokarmu. Efekt w postaci odczucia łaknienia lub sytości jest uzależniony od tego, która grupa neuronów zlokalizowanych w ARC zostanie silniej pobudzona. W obrębie jądra łukowatego znajdują się dwa działające antagonistycznie układy regulujące pobór energii:

● układ oreksygenny – grupa neuronów NPY/AgRP wykazujących ekspresję neuropeptydów odpowiedzialnych za generowanie sygnału promującego pobieranie pokarmu, tj. neuropeptydu Y (neuropeptide Y, NPY) i białka agouti (agouti-related peptide, AgRP); stymulacja szlaku oreksygennego prowadzi do zwiększenia spożycia pokarmu i zmniejszenia wydatkowania energii poprzez bezpośrednie stymulowanie receptorów NPY (głównie Y1 i Y5) przez neuropeptyd Y oraz blokowanie receptorów typu 3 i 4 melanokortyny (melanocortin receptor 3, MC3-R i melanocortin receptor 4, MC4-R) przez białko agouti;

● układ anoreksygenny – grupa neuronów POMC/CART wykazujących ekspresję substancji generujących sygnał hamujący łaknienie, tj. hormonu α-melanotropowego, inaczej α-melanotropiny lub α-melanokortyny (α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH), którego prekursorem jest proopiomelanokortyna (proopiomelanocortin, POMC), oraz peptydu CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript); α-MSH działa agonistycznie na receptory MC4-R oraz – w mniejszym stopniu – MC3-R, co przyczynia się do pobudzenia neuronów anoreksygennych i stymulacji produkcji substancji hamujących łaknienie.

Powstały sygnał oreksygenny lub anoreksygenny jest w dalszej kolejności przekazywany do innych części mózgu. Neurony NPY/AgRP oraz POMC/CART wysyłają rozległe projekcje tworzące połączenia synaptyczne z neuronami zarówno wielu obszarów podwzgórza, w tym w obrębie jądra przykomorowego i bocznego podwzgórza, jak i spoza niego, m.in. z neuronami części mózgu zwanej mezolimbicznym układem dopaminowym lub układem nagrody, skąd pochodzą sygnały związane z apetytem i nagradzającym działaniem pokarmu (mechanizm wzmocnienia pozytywnego).

Głównym ośrodkiem układu nagrody jest pole brzuszne nakrywki (ventral tegmental area, VTA) dające projekcje dopaminergiczne do innych struktur mózgowych. Kluczową rolę w funkcjonowaniu tego układu odgrywa odcinek drogi dopaminergicznej z pola brzusznego nakrywki do jądra półleżącego (nucleus accubens, NAS), w którym zidentyfikowano tzw. ośrodek przyjemności. Pobudzenie neuronów w VTA powoduje wzrost wydzielania w NAS kluczowego neuroprzekaźnika układu nagrody – dopaminy, wywołującej uczucie przyjemności, satysfakcji i euforii.

Istotną częścią składową mezolimbicznego układu dopaminowego są receptory kannabinoidowe typu 1 (cannabinoid receptor type 1, CB1), które wraz z ich naturalnymi ligandami – endokannabinoidami (endocannabinoids, EC) – oraz z enzymami związanymi z ich syntezą, wychwytem i degradacją tworzą tzw. układ endokannabinoidowy, uczestniczący w regulacji poboru pokarmu. Endokannabinoidowe neuroprzekaźniki, takie jak anandamid, wykazują działanie oreksygenne (pobudzające łaknienie) zarówno na drodze ośrodkowej – przez potęgowanie właściwości nagradzających (wzmacniających) pokarmu i prawdopodobnie również w wyniku ich wpływu na wzrost ekspresji neuropeptydu Y i hamowanie ekspresji kortykoliberyny w okolicy jądra przykomorowego, jak i na drodze obwodowej – z udziałem obwodowych receptorów kannabinoidowych CB1, które znajdują się na zakończeniach nerwowych w układzie pokarmowym. Endokannabinoidy wykazują działanie synergistyczne w zakresie zwiększania łaknienia z neuroprzekaźnikami opioidowymi, takimi jak enkefaliny i endorfiny.

Jądro przykomorowe (PVN)

W neuronach zlokalizowanych w jądrze przykomorowym ulegają ekspresji receptory Y1 i Y5, na które oddziałuje neuropeptyd Y wytwarzany przez neurony jądra łukowatego, co w rezultacie pobudza przyjmowanie pokarmu. Innym peptydem oreksygennym ulegającym ekspresji w neuronach jądra łukowatego i wykazującym działanie biologiczne w PVN jest peptyd galaninopodobny (galanin-like peptide, GALP), który stymuluje uwalnianie NPY i hamuje uwalnianie peptydu CART z jądra łukowatego.

Neurony PVN syntetyzują liczne neuropeptydy, z których część jest ściśle związana z centralną regulacją spożywania pokarmów. Należą do nich m.in. hormon uwalniający kortykotropinę – kortykoliberyna (corticotropin-releasing hormone, CRH) i hormon uwalniający tyreotropinę – tyreoliberyna (thyreotropin-releasing hormone, TRH). Kortykoliberyna i tyreoliberyna odgrywają rolę anoreksygenną i stymulują funkcje kataboliczne. CRH bezpośrednio zmniejsza ekspresję genu NPY i hamuje neurony NPY/AgRP. Neurony PVN wykazują również ekspresję receptorów leptyny, która pobudza ekspresję mRNA (messenger ribonucleic acid – przekaźnikowy kwas rybonukleinowy), CRH i uwalnianie CRH w PVN. Do czynników hamujących biosyntezę CRH i TRH w PVN należy m.in. głodówka.

Boczne podwzgórze (LHA)

W obszarze bocznym podwzgórza znajduje się tzw. ośrodek głodu, który zawiera populację neuronów syntetyzujących neuropeptydy oreksygenne, takie jak oreksyna A i B (orexin A, OxA; orexin B, OxB), nazywane również hipokretynami 1 i 2, oraz dynorfiny i hormon melanocytotropowy (melanin-concentrating hormone, MCH).

Neurony produkujące oreksyny i MCH w obszarze bocznym podwzgórza otrzymują projekcje z neuronów NPY/AgRP z jądra łukowatego. Neuropeptyd Y oddziałuje na receptory Y5 w LHA. Rola hormonu melanocytotropowego polegająca na pobudzaniu łaknienia jest blokowana przez α-MSH w wyniku wiązania konkurencyjnego z receptorami melanokortyny. Działanie to jest antagonizowane przez AgRP – endogennego antagonistę receptorów melanokortyny.

Jądro brzuszno-przyśrodkowe (VMN)

W jądrze brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza znajduje się tzw. ośrodek sytości. Oprócz populacji neuronów wrażliwych na glukozę i zawierających receptory hormonów kontrolujących pobieranie pokarmu, takich jak leptyna i kortykoliberyna, VMN zawiera również neurony wydzielające substancje anoreksygenne. Wysokiej ekspresji w VMN ulega neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). VMN otrzymuje projekcje z jądra łukowatego i na skutek aktywacji receptora melanokortyny typu 4 (MC4-R) przez hormon α-melanotropowy (α-MSH) pochodzący z neuronów POMC, indukuje ekspresję BDNF w celu zmniejszenia spożycia pokarmów.

Jądro grzbietowo-przyśrodkowe (DMN)

Jądro grzbietowo-przyśrodkowe (dorsomedial hypothalamic nucleus, DMN) otrzymuje projekcje od większości jąder podwzgórzowych, szczególnie z neuronów NPY i POMC pochodzących z jądra łukowatego. Z kolei neurony z DMN projektują do bocznego podwzgórza oraz do neuronów zawierających TRH w jądrze przykomorowym.

Neurony DMN syntetyzują w pewnych stanach fizjologicznych neuropeptyd Y, prawdopodobnie w celu stymulacji łaknienia w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na energię. Ekspresja NPY w neuronach DMN u szczurów jest wysoka zwłaszcza w stanach ujemnego bilansu energetycznego, np. podczas intensywnego procesu wzrastania we wczesnym okresie po urodzeniu, w odpowiedzi na laktację, podczas przewlekłego ograniczenia żywności i w sytuacji zwiększonej aktywności fizycznej. Indukcja ekspresji genu NPY w DMN jest również obserwowana w szczurzym modelu otyłości wywołanej dietą.