Читать книгу Fizjologia człowieka w zarysie - Группа авторов - Страница 49

Receptory komórkowe mogą znajdować się na powierzchni komórki w postaci specyficznych białek wbudowanych w błonę komórkową lub być zlokalizowane we wnętrzu komórki (ryc. 4.3). Odbiór określonych bodźców chemicznych związanych z obecnością w środowisku np. czynników wzrostu, hormonów, antygenów pozwala na zapoczątkowanie wielu reakcji (fagocytoza, pinocytoza, wnikanie wirusa, identyfikacja antygenu) i wymianę informacji między komórkami.

Agonistą receptora jest substancja (np. lek) łącząca się z receptorem i wywołująca reakcję w komórce, podczas gdy antagonista receptora działa przeciwstawnie, blokując receptor bez wywoływania reakcji. Antagonista może także zablokować receptor przed jego aktywowaniem za pomocą agonisty. Niektóre receptory wykazują konstytutywną, tzn. samoistną aktywność i mogą znajdować się w stanie zaktywowanym bez obecności liganda aktywującego (agonisty). Substancje hamujące konstytutywną aktywność receptorów noszą nazwę odwrotnych agonistów (inverse agonist) (ryc. 4.4). Przyłączając się do receptora w miejscu przeznaczonym dla agonisty, odwrotny agonista wywołuje odwrotny efekt. Podanie agonisty zwiększa odpowiedź ze strony receptorów, które wykazują samoistną aktywność podstawową. Z kolei działając antagonistą danego receptora w odpowiedniej dawce, można znieść działanie zarówno agonistów, jak i odwrotnych agonistów.

Rycina 4.3. Podział receptorów ze względu na lokalizację w komórce i zasadę działania. Receptory jonotropowe, metabotropowe i katalityczne są zlokalizowane w błonie komórkowej (zewnątrzkomkórkowo).

Podział na receptory zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe wynika z faktu istnienia dwóch głównych rodzajów cząsteczek sygnalizacyjnych (bodźcotwórczych):

– stosunkowo dużych cząsteczek o niskiej lipofilności (słabej rozpuszczalności w tłuszczach), które nie są w stanie samodzielnie przeniknąć przez dwie warstwy lipidowe błony komórkowej i wymagają obecności na powierzchni komórki docelowej białek receptorowych;

– cząsteczek dostatecznie małych i hydrofobowych, które mogą swobodnie dyfundować przez błony biologiczne, co umożliwia przekazywanie sygnału receptorom zlokalizowanym we wnętrzu komórki.

Prosty podział receptorów komórkowych uwzględniający ich lokalizację oraz budowę, zasadę działania i rodzaj sygnału wewnątrzkomórkowego generowanego po związaniu z cząsteczką sygnalizacyjną przedstawiono w tabeli 4.1.

Pula substancji, którą stanowią ligandy receptorów wewnątrzkomórkowych, jest mniej liczna, w porównaniu z mnogością cząsteczek sygnalizacyjnych wymagających obecności receptora (międzybłonowego białka receptorowego) na powierzchni komórki. Na przykład receptory cytoplazmatyczne i jądrowe są niezbędne do działania hormonów steroidowych oraz hormonów tarczycy. Sygnalizacja za pomocą receptora zewnątrzkomórkowego oznacza – w zależności od jego typu – uruchomienie kanałów jonowych (bezpośrednie, pośrednie, np. przez oddziaływanie z białkiem G) lub aktywację centrum katalitycznego. Odpowiada to aktywności odpowiednio: receptorów jonotropowych, metabotropowych i katalitycznych (ryc. 4.3).

Rycina 4.4. Charakterystyka ligandów ze względu na efekt oddziaływania z receptorem (objaśnienia w tekście).

Receptory jonotropowe mają charakter kanałów jonowych w błonie komórkowej bramkowanych przekaźnikiem. Transport bierny (zgodnie z gradientem stężeń) zachodzi po przyłączeniu się ligandu (cząsteczki sygnałowej) do części zewnątrzkomórkowej receptora, co doprowadza do zmiany konformacji białek tworzących kanał jonowy i jego otwarcia. Następstwem przemieszczenia jonów w komórkach pobudliwych jest zmiana potencjału błonowego. Do receptorów jonotropowych należą receptory nikotynowe, GABA-ergiczne, glicynowe, benzodiazepinowe oraz serotoninowe 5-HT₃. Nikotynowy receptor cholinergiczny (nAChR) był pierwszym receptorem jonotropowym, którego właściwości intensywnie badano, a strukturę poznano w sposób umożliwiający sklonowanie nAChR. Budowa specyficznego wobec kationów Na⁺ K⁺ i Ca²⁺ pentametrycznego kanału nAChR biorącego udział w przekaźnictwie synaptycznym w płytce nerwowo-mięśniowej jest szczególnie dobrze poznana, a ta odmiana nAChR stanowi modelowy przykład kanału jonowego bramkowanego przez ligand. Naturalnym agonistą tego receptora jest acetylocholina. Do agonistów egzogennych należą nikotyna i muskaryna, które są silne toksyczne już w dawkach miligramowych.

Receptory metabotropowe są zlokalizowane w błonie komórkowej i w odróżnieniu od działających bezpośrednio receptorów jonotropowych regulują pośrednio funkcjonowanie kanałów jonowych. Pod wpływem zewnątrzkomórkowej cząsteczki sygnałowej (np. neuroprzekaźnika) inicjują wtórną kaskadę sygnałów we wnętrzu komórki, doprowadzając do interakcji z sąsiadującymi kanałami jonowymi. Nie oznacza to jednak automatycznie otwarcia danego kanału jonowego.

Tabela 4.1. Klasyfikacja receptorów komórkowych

Wyróżnia się trzy główne typy receptorów metabotropowych:

– receptory sprzężone z białkami G (np. receptory adrenergiczne α i β, dopaminowe D₁ i D₂, histaminowe H₁, H₂, H₃ i H₄, serotoninowe z wyjątkiem 5-HT₃);

– kinazy receptora tyrozynowego, zawierające domenę kinazy w części cytoplazmatycznej (np. receptory dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego – VEGF oraz czynnika wzrostu fibroblastów – FGF);

– receptory przekazujące pobudzenie przez cyklazę guanylową (np. receptory dla peptydów natriuretycznych: przedsionkowego – ANP, mózgowego – BNP i śródbłonkowego – CNP).

Receptory metabotropowe funkcjonujące na zasadzie kinazy receptora tyrozynowego oraz przekazujące pobudzenie przez cyklazę guanylową są niekiedy wyodrębnione jako osobna grupa tzw. receptorów katalitycznych (enzyme-linked receptors). Charakteryzuje je obecność centrum katalitycznego (najczęściej kinazy białkowej), aktywowanego cząsteczką sygnałową.

Na osobne omówienie zasługują receptory sprzężone z białkami G (GPCR – G protein-coupled receptor), zwane także ze względu na budowę receptorami transbłonowymi siedmiohelikalnymi (7TM – seven-helix transmembrane receptors) (ryc. 4.3). Stanowią one najliczniejszą (około 1000 zidentyfikowanych receptorów) i najbardziej zróżnicowaną pod względem ligandów rodzinę receptorów białkowych związanych z wewnątrzkomórkowym transferem informacji. GPCR odbierają bodźce ze środowiska zewnętrznego (światło, smak, zapach), ale także stanowią podstawowy element szlaków sygnałowych cytokin i hormonów. Sygnały docierające do komórki za pośrednictwem neuroprzekaźników (m.in. hormonów) aktywują białko G, będące białkiem adaptorowym związanym z receptorem metabotropowym po drugiej (wewnętrznej) stronie błony komórkowej. Białko G jest heterotrimerem zbudowanym z trzech podjednostek; α – połączonej z GDP (guanozyno-5′-difosforan), β i γ. Białko G, a precyzyjniej, polimorficzną grupę kilkunastu białek, charakteryzuje aktywność GTPazy, czyli katalizowanie reakcji GTP → GDP. Receptory GPCR, mimo zróżnicowanych funkcji, charakteryzuje stosunkowo jednorodna budowa. Tworzy je pojedynczy polipeptyd, który przybiera formę helisy α (drugorzędowej struktury białka w kształcie cylindra tworzonego przez ciasno prawoskrętnie skręconą „sprężynę” z łańcucha aminokwasów). Zgodnie z nazwą 7TM istnieje siedem helis, które są zanurzone w błonie komórkowej (przechodzą przez nią 7-krotnie) i połączone ze sobą krótkimi pętlami. Koniec aminowy (– NH₂) receptora znajduje się na zewnątrz komórki i zwykle zawiera regiony glikozylacji, podczas gdy koniec karboksylowy (– COOH) receptora znajduje się zawsze po stronie cytoplazmatycznej. Region receptora odpowiedzialny za wiązanie liganda zewnątrzkomórkowego znajduje się we wnęce w jego części transbłonowej. Przyłączenie liganda doprowadza do zmiany konformacji części cytoplazmatycznej (wewnątrzkomórkowej) receptora, co w następstwie aktywuje białko G i umożliwia dalszą propagację impulsów (przekaz informacji danego szlaku sygnałowego).