Читать книгу Toxikologie für alle - Helmut Greim - Страница 24

Zum Verständnis toxischer Wirkungen von Fremdstoffen sind sowohl Kenntnisse der Mechanismen der Toxizität als auch Kenntnisse der beteiligten Enzyme, ihrer Verteilung im Organismus und ihrer Regulation notwendig. Diese Reaktionen werden sowohl durch Phase-I- als auch durch Phase-II-Enzyme katalysiert. Oft ist die metabolische Aktivierung von Fremdstoffen durch körpereigene Enzyme die Voraussetzung für ihre toxische Wirkung, die allerdings durch inaktivierende Phase-II-Reaktionen abgeschwächt oder aufgehoben werden kann.

Die meisten aus dem Darm resorbierten oder über die Haut und die Atemwege in den Organismus gelangten Fremdstoffe sind nicht ausreichend wasserlöslich, um über die Nieren in den Urin oder über die Galle in den Darm ausgeschieden werden zu können. Sie müssen daher durch Enzyme in wasserlösliche Folgeprodukte umgewandelt, d. h. biotransformiert werden. Nur in Einzelfällen können Substanzen wie TCDD wegen ihrer schlecht angreifbaren Struktur von den Enzymen nicht verändert werden, und, weil sie fettlöslich sind, reichern sie sich im Körperfett an. Daher steigen ihre Konzentrationen im Fettgewebe im Laufe des Lebens kontinuierlich an.

Biotransformation, d. h. die Umwandlung von nicht wasserlöslichen (lipophilen) Fremdstoffen in wasserlösliche Folgeprodukte findet vor allem in der Leber statt. Sie ist die erste Station für die aus dem Darm über die Pfortader aufgenommenen Substanzen und daher das wichtigste Organ für die Biotransformation. Wie die meisten übrigen Organe, die allerdings zumeist geringere Enzymkapazitäten aufweisen, ist sie mit den Phase-I- und Phase-II-Enzymen ausgestattet. Dabei verändern die Phase-I-Enzyme die Substanzen so, dass sie von den Phase-II-Enzymen zumeist durch Anhängen größerer Moleküle wasserlöslicher werden und damit über die Nieren oder über die Galle in den Darm ausgeschieden werden können.

Phase-I-Enzyme sind für die Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse wenig wasserlöslicher Fremdstoffe zuständig, indem sie funktionelle Gruppen einfügen oder diese freilegen. Enzyme der Phase II hängen an die funktionellen Gruppen ein weiteres Molekül an, wodurch eine gute Wasserlöslichkeit und damit eine schnelle Ausscheidung erreicht wird. Da die Ausscheidung vieler Phase-II-Metaboliten noch weiter beschleunigt werden kann, indem sie durch Transportmechanismen durch biologische Membranen geschleust werden, wird der aktive Transport von Stoffen z. B. über die Nieren in den Harn als Phase III der Biotransformation bezeichnet.

Abb. 13.1 Metabolisierung von Benzol zu Phenol durch Einfügen einer Hydroxylgruppe (Phase-I-Reaktion) und Konjugation mit der gut wasserlöslichen Glucuronsäure (Phase-II-Reaktion). Aus den pKa Werten ist zu entnehmen, dass das Glucuronid unter physiologischen pH-Werten stärker dissoziiert und damit wasserlöslicher ist als das Phenol (aus Kapitel Biotransformation von Fremdstoffen von W. Dekant in Das Toxikologiebuch, 978-3-527-33973-0, Wiley-VCH 2017).

Tab. 13.1 Die wichtigsten Enzyme der Phase-I- und Phase-II-Metabolisierung.

Phase I	Phase II
Cytochrom P450	Glucuronyltransferasen
Flavinabhängige Monooxygenasen	Sulfotransferasen
Alkoholdehydrogenasen	Glutathion-S-Transferasen
Aldehyddehydrogenasen	N-Acetyl-Transferasen
Esterasen	Epoxidhydrolase
	Aminosäurekonjugation

(aus Kapitel Biotransformation von Fremdstoffen von W. Dekant in Das Toxikologiebuch, 978-3-527-33973-0, Wiley-VCH 2017)

Ein Beispiel für die Umwandlung einer nicht ausscheidbaren fettlöslichen Substanz in ein wasserlösliches und damit ausscheidbares Folgeprodukt ist Benzol. Wie die Abb. 13.1 zeigt, wird Benzol zunächst in einer Phase-I-Reaktion hydroxyliert und anschließend in einer Phase-II-Reaktion glucuronidiert und damit zu einem wasserlöslichen Folgeprodukt umgewandelt.

Die wichtigsten Phase-I- und Phase-II-Enzyme sind in der Tab. 13.1 dargestellt.