Читать книгу Toxikologie für alle - Helmut Greim - Страница 39

Der Aufnahmeweg und die in den Körper gelangte Menge einer Substanz beeinflussen Ausmaß und Wege ihrer Biotransformation. Stoffe, die aus dem Darm aufgenommen und damit über die Pfortader direkt in die Leber transportiert werden, unterliegen dort quantitativ über leberspezifische Enzyme einer Metabolisierung und gelangen damit nur in geringer Menge in andere Organe. Diese Biotransformation wird als hepatischer First-Pass-Effekt bezeichnet. Wird dagegen eine Substanz intravenös injiziert oder inhaliert, verteilt sie sich im Körper und gelangt zu den verschiedenen Organen und wird dort metabolisiert. Die Verfügbarkeit eines Stoffes in einem Organ ist damit abhängig vom Aufnahmeweg sowie ihrer Wasserbzw. Fettlöslichkeit, da nur Letztere die Zellmembranen durchdringen, während die wasserlöslichen ausgeschieden werden. Einige Fremdstoffe liegen im Organismus zum größten Teil in einer proteingebundenen Form im Blut oder auch in Organen vor. Da die so gebundenen Substanzen für eine toxische Wirkung oder für die Ausscheidung nicht verfügbar sind, hat die Proteinbindung einen großen Effekt auf die Verfügbarkeit des Fremdstoffes in der Zelle und damit auf ihre Toxizität sowie die Ausscheidungsgeschwindigkeit.

Auch Ernährung, Geschlecht, Lebensumstände, Alter und genetische Veranlagung können die Aktivität einzelner Stoffwechselenzyme beeinflussen. Bei Neugeborenen ist die Kapazität für den Stoffwechsel für einige Fremdstoffe gering, entsprechende Enzymaktivitäten entwickeln sich erst in den ersten sechs Lebensmonaten. Im fortgeschrittenen Alter geht die Kapazität des Körpers zur Verstoffwechslung von Fremdstoffen wieder zurück.

Sexualhormone sind bedeutsame Faktoren in der Regulation von CYP-Enzymen, denn die Expression bestimmter CYPs steht unter der Kontrolle solcher Hormone. So sind zwischen Mann und Frau Unterschiede im Cytochrom-P450-Profil beschrieben worden.

Auch der Ernährungsstatus kann die Bioaktivierung und Entgiftung beeinflussen. Mangel an Spurenelementen (Calcium, Kupfer, Eisen, Magnesium und Zink) und Proteinen in der Nahrung führt zu einer Verminderung der CYP-Aktivitäten und damit zu einer geringeren Verstoffwechslung von Fremdstoffen. Ernährungsmängel beeinflussen auch die Kapazität der verschiedensten Schutzmechanismen (Glutathion, Antioxidanzien) sowie die Verfügbarkeit von Co-Faktoren für Phase-II-Reaktionen. Eine an ungesättigten Fettsäuren reiche Nahrung erhöht die Konzentrationen von CYPs in der Leber. Hungerzustände erniedrigen Enzymaktivitäten, andererseits erhöht Unterernährung die Konzentration bestimmter CYP-Enzyme. Auch Krankheiten können durch direkte Veränderung der Enzymaktivitäten infolge von Leberschäden, Mangel an Co-Faktoren und Veränderungen der Darmflora die Metabolisierung von Fremdstoffen beeinflussen.