Читать книгу Toxikologie für alle - Helmut Greim - Страница 41

Die genetische Variabilität CYP-vermittelter Reaktionen wurde zuerst bei einem Laboranten festgestellt, bei dem es nach Einnahme einer therapeutischen Dosis Debrisoquin zu einem Blutdruckabfall gekommen war. Dies wurde zunächst mit einem Acetylierungsdefizit erklärt, konnte dann aber auf einen CYP2D6-Mangel zurückgeführt werden. Die daraufhin veranlassten Untersuchungen zeigten, dass 5–10% der Patienten das Arzneimittel nur sehr langsam metabolisierten und auf die Standarddosis ungewöhnlich heftig reagierten. Als Ursache wurde ein Polymorphismus der CYP-Form CYP2D6 erkannt. Es fanden sich aber auch Patienten, die Substrate des CYP2D6 wie Debrisoquin sehr schnell abbauten, sodass keine Wirkung bei der üblichen Dosierung auftrat. Bei diesen seltenen ultraschnellen Metabolisierern wurde eine vererbbare Vervielfachung des Gens festgestellt, das die Bildung des CYP-Enzyms steuert.

Eine andere CYP-Form, das CYP1A1, ist für die Aktivierung kanzerogener polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe (PAK) verantwortlich. Individuen mit hoher CYP1A1-Aktivität sind daher einem größeren Krebsrisiko durch PAK z. B. im Tabakrauch ausgesetzt. Daher besteht bei Rauchern ein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit des Bronchialkarzinoms und der CYP1A1-Aktivität.

Die Aktivitäten des CYP1A2-Enzyms, das kanzerogene aromatische Amine, wie 1-Acetylaminofluoren oder 4-Aminobiphenyl sowie die heterozyklischen Nahrungsmittelmutagene (siehe Teil C, Abschn. 26.3) aktiviert, schwanken bei den verschiedenen Individuen um das 15-fache. Träger des schnellen CYP1A2-Phänotyps, besonders solche, die gleichzeitig schnelle Acetylierer sind, haben ein hohes Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken.