Читать книгу Toxikologie für alle - Helmut Greim - Страница 42

Der Mensch besitzt zwei Formen von N-Acetyltransferasen, NAT-1 und NAT-2, die sich in ihrer Substratspezifität und in der Gewebsverteilung unterscheiden. Der klassische NAT-Polymorphismus führt zur Ausprägung des „schnellen” oder „langsamen” Acetylierer-Phänotyps. Die schnellen und langsamen Acetylierer sind unterschiedlich häufig in der Weltbevölkerung vertreten. Der höchste Anteil schneller Acetylierer findet sich in Japan, der niedrigste im nördlichen Afrika. In Deutschland gehören annähernd 50% zu den schnellen Acetylierern.

Der NAT-2-Polymorphismus wurde zunächst bei der Tuberkulosetherapie mit Isoniazid erkannt, welches durch Acetylierung inaktiviert wird. Während bei schnellen Acetylierern die therapeutische Wirksamkeit vermindert war, kam es bei langsamen Acetylierern zur Wirkungsverstärkung und starken Nebenwirkungen wie Polyneuropathien. Nachdem als Ursache ein Polymorphismus der Acetylierung erkannt war, wird der Phänotyp anhand der Metabolisierung von Sulfamethazin bestimmt und die Dosierung entsprechend angepasst.

Der NAT-2-Polymorphismus ist relevant für das Auftreten von Dick- und Enddarmkrebs und von Blasenkrebs nach Exposition gegenüber aromatischen Aminen, die wie 4-Aminobiphenyl im Tabakrauch enthalten sind und in der Gummi-, Textiloder Farbenindustrie verwendet werden.

Schnelle Acetylierer haben ein erhöhtes Risiko, an Krebs des Dick- und Enddarms zu erkranken. Vermutlich sind dafür heterozyklische Arylamine, die als Pyrolyseprodukte in Nahrungsmitteln vorkommen, verantwortlich. Metaboliten dieser Substanzen werden durch die NAT-2 der Darmzellen in ihre kanzerogenen Metaboliten umgewandelt, sodass schnelle Acetylierer gefährdeter sind als langsame.

Im Gegensatz dazu haben langsame Acetylierer ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Blasenkrebs bei beruflicher Exposition mit aromatischen Aminen wie Benzidin.

Insgesamt unterscheidet sich die Empfindlichkeit von schnellen und langsamen Acetylierern gegenüber toxischen Chemikalien nicht so stark, wie es von dem ausgeprägten NAT-2-Polymorphismus zu erwarten wäre. In erster Linie beruht dies darauf, dass die potenziell toxischen Substrate der NAT-2 auch von NAT-1 sowie von Cytochrom P450 (CYP1A2) metabolisiert werden und damit alternative Möglichkeiten der Metabolisierung bestehen.