Читать книгу Клиническая патофизиология - Коллектив авторов - Страница 17

Инициальным звеном механизма повреждения мозговой ткани при инфаркте мозга является снижение или полное прекращение поступления крови по сосуду, питающему участок вещества мозга. Наиболее часто это является результатом тромбоза или эмболии артериального сосуда. Основой развития геморрагического инсульта является разрыв сосуда или диапедезное кровоизлияние.

Механизмы повреждения нейронов при цереброваскулярных заболеваниях носят специфический и неспецифический характер.

К неспецифическим механизмам относят расстройства энергетического обеспечения; повреждение мембран и ферментов клеток; дисбаланс ионов и воды в них; нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов нейронов; расстройства регуляции функций клеток.

К специфическим механизмам повреждения при ишемических повреждениях головного мозга относят звенья «ишемического каскада» (рис. 3.2).

Основными звеньями «ишемического каскада» при цереброваскулярных заболеваниях являются следующие:

– снижение мозгового кровотока (энергетический дефицит);

Рис. 3.2. Механизмы повреждения нейронов при цереброваскулярных заболеваниях

Рис. 3.3. Начальный этап «ишемического каскада» при гипоксии

– избыток глутамата и глутаматная «эксайтотоксичность»;

– внутриклеточное накопление избытка кальция;

– активация внутриклеточных ферментов;

– повышение генерации активных форм кислорода (АФК), активация свободнорадикальных процессов (СРП) с развитием «оксидативного» или «оксидантного стресса»;

– экспрессия генов раннего реагирования;

– отдаленные последствия ишемии (реакции местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждения гематоэнцефалического барьера и др.);

– некроз, апоптоз нейронов.

На начальном этапе «ишемического каскада» (рис. 3.3) при кислородном голодании любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению количества аденозинтрифосфата (АТФ) и возрастанию содержания АДФ и АМФ (аденозинди- и аденозинмонофосфата). Уменьшается коэффициент АТФ/АДФ + + АМФ, снижаются функциональные возможности клетки. При низком соотношении АТФ/АДФ + АМФ активируется фермент фосфофруктокиназа (ФФК). Это позволяет увеличить интенсивность реакций анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет бескислородного метаболизма глюкозы. В результате этого происходит относительная адаптация нейронов к гипоксии и энергообеспечение стабилизируется. Однако это сопровождается истощением запасов гликогена в клетке. Морфологически на этой стадии процесса в клетках отмечается исчезновение гликогеновых гранул. На системном уровне в организме гипоксия провоцирует стресс и гормоны стресса – катехоламины и глюкокортикоиды, которые усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез и транспорт экзогенной глюкозы в наиболее жизненно важные органы и ткани.

Цена такой адаптации высока не только вследствие меньшей энергетической эффективности анаэробного пути по сравнению с аэробным. Конечным продуктом гликолиза является молочная кислота. Если кислород доступен, то лактат окисляется полностью. Острая гипоксия создает условия для значительного возрастания содержания лактата и свободного фосфата в клетках и в крови. Это вызывает внутриклеточный ацидоз. Считается, что ацидоз сам по себе не разрушает клеточных мембран. Более того, его можно рассматривать в качестве защитной реакции клетки, так как умеренное снижение pH оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны. Однако прогрессирующий ацидоз может вызвать денатурацию некоторых внутриклеточных белков и формирование в цитоплазме включений («мутное набухание», «зернистая дистрофия»). Наибольшее патогенное значение для клетки имеет подавление в условиях ацидоза активности ФФК. В зрелых клетках ФФК «кислотоугнетаемый» фермент. Гипоксия активирует гликолиз, ведущий к ацидозу, ацидоз тормозит реакции гликолиза. В этой стадии гипоксии в клетке формируется дефицит АТФ, поскольку эффективность аэробного механизма снижена из-за кислородного дефицита, а анаэробного – в связи с ацидозом.

В наибольшей мере повреждаются основные клеточные потребители энергии: градиентсоздающие и сократительные механизмы клетки. Весьма энергоемким ферментом является мембранная калий-натриевая аденозинтрифосфотаза (АТФаза). Дефицит энергии приводит к утрате калий-натриевого градиента. Это порождает несколько последствий. Клетки утрачивают ионы калия, а вне клеток возникает их избыток. Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми.

Недостаточность калий-натриевого насоса, сопряженная с деполяризацией мембран, приводит к ряду негативных последствий (см. рис. 3.3): накоплению избытка натрия и жидкости в клетке; активации глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA); накоплению избытка кальция в клетке. Важнейшим из прямых последствий повреждения калий-натриевого насоса является накопление избытка натрия в клетке. Из-за осмотической активности натрия развивается гипергидратация клеток. На этой стадии прогрессирующей гипоксии выявляются морфологические признаки «мутного набухания» и «баллонной дистрофии» нейронов.

Следующий этап «ишемического каскада» включает несколько типовых патогенетических механизмов. К числу наиболее значимых из этих механизмов относят: глутаматную эксайтотоксичность; кальциевый, «оксидативный стресс»; липопероксидный; избыточный респираторный взрыв.

Важным механизмом повреждения нейронов является чрезмерная продукция нейронами нейротрансмиттерных аминокислот (глутамата и аспартата) и выделение их из аксонов, что наблюдается уже в течение первых 10 – 30 мин с момента острой локальной ишемии. Установлено, что концентрация глутамата может вернуться к исходному уровню при условии восстановления кровотока через 30 – 40 мин от начала острой ишемии (глутамат – основной возбуждающий нейротрансмиттер ЦНС. Он вовлечен в большое число нейрональных и глиальных процессов, участвует в формировании высших когнитивных механизмов; в высоких концентрациях он нейротоксичен). В периишемической зоне мозга нейроны и клетки нейроглии поглощают глутамат из межклеточного пространства. У клеток же ишемизированной области мозга для этого недостаточно энергии. Снижение обратного захвата глутамата и аспартата астроглией приводит к перевозбуждению ионотропных рецепторов NMDA-рецептеров, метаболотропных и AMPA-рецепторов, регулирующих уровни K⁺,Na⁺,Са²⁺,Cl^– во внеи внутриклеточном пространстве. Это обуславливает раскрытие контролируемых ими кальциевых каналов и приводит к дополнительному притоку ионов Са²⁺ в нейроны из интерстиция, а также к высвобождению внутриклеточного Са²⁺ из депо.

При исследовании механизмов ишемического некробиоза нейронов подтверждена концепция о ключевой роли избытка ионизированного внутриклеточного кальция (как последующего этапа «ишемического каскада») в этом процессе, особенно на его глубоких стадиях. Кальций в данном случае выступает не просто как электролит, а как мощный модулятор клеточных функций, избыток которого токсичен для клетки. Внутриклеточная концентрация кальция поддерживается на уровне 10^– 7 М, что в 10 000 раз меньше, чем в межклеточной жидкости. При функционировании здоровых клеток прием внешних химических или электрических сигналов сопровождается кратковременным обратимым повышением внутриклеточной концентрации кальция, что необходимо для ответа на стимул. Кальций проникает внутрь через потенциал-зависимые входные кальциевые каналы. Кроме того, раздражение кальций-мобилизующих рецепторов ведет к активации фосфолипазы С и продукции липидных внутриклеточных посредников – диацилглицерина и инозитолтрифосфата. Последний взаимодействует с мембранами митохондрий и вызывает выход депонированного там кальция в цитоплазму. Цитоплазматический кальций переходит в активную форму путем взаимодействия со своим белковым внутриклеточным рецептором – кальмодулином. Комплекс кальций – кальмодулин активирует кальмодулинзависимые протеинкиназы, которые, вместе с протеинкиназой С, активизируемой диацилглицерином, регулируют активность клеточных ферментов.

При избытке кальция (рис. 3.4) нарушается синтез АТФ и усиливается продукция активных кислородных радикалов в митохондриях. Длительный избыток кальция в цитоплазме ведет к прогрессирующему цитоплазматическому протеолизу. Активация кальцием мембранных фосфолипаз способствует дезинтеграции клеточных мембран и выработке липидных медиаторов воспаления – производных арахидоновой кислоты. Этот механизм вносит существенный вклад в развитие перифокального воспаления в очаге некробиоза.

При необратимом повреждении клеток митохондрии захватывают значительные количества кальция. Это приводит к инактивации их ферментов, денатурации белков, стойкой утрате способности к продукции АТФ даже при восстановлении притока кислорода. Наряду с набуханием митохондрий, обусловленным проникновением в них избытка ионов калия, фосфата и воды, эти процессы приводят к развитию тканевой гипоксии. Эта стадия некробиоза уже не может быть обращена при восстановлении притока кислорода или реперфузии. Поврежденные при этом митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Из-за неспособности митохондрий окислять жирные кислоты их ацилы остаются в цитоплазме, где и формируют эндогенные амфифильные соединения с натрием и кальцием. Это приводит к возрастанию детергентной активности цитозоля, который, в буквальном смысле, растворяет липидные мембраны.

Таким образом, длительное повышение цитоплазматической концентрации активного кальция – это центральное звено клеточной гибели. Из-за этого нарушения активируются описанные выше патогенные механизмы, актуальные для гипоксического и свободнорадикального некробиоза, а также апоптоза (см. рис. 3.4). Избыток внутриклеточного Са²⁺ активирует различные ферментные системы (липазы, протеазы, эндонуклеазы), которые потенцируют процессы катаболизма.

Рис. 3.4 Роль ионов кальция в патогенезе ишемических поражений головного мозга

Например, активируются: протеинкиназа С, что нарушает фосфолирирование белков; фосфолипаза, осуществляющая расщепление фосфолипидов и высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты), а также выход Са²⁺ из депо; NO-синтаза, приводящая к гиперпродукции NO, взаимодействию NO с супероксид-радикалом кислорода, в результате чего образуются токсичные продукты. Наиболее патогенным из них является пероксинитрит (ONOO^–), который оказывает цитотоксическое и мутагенное действия, ингибирует митохондриальное дыхание и в итоге приводит к гибели клеток. Происходит активация эндонуклеаз, расщепляющих ДНК и РНК, и ксантиноксидазы, в связи с чем продуцируется повышенное количество токсичных супероксида и пероксида водорода.

Рис. 3.5. Реакции глутаматной «эксайтотоксичности»

Таким образом, избыточное образование возбуждающих нейротрансмиттеров ЦНС, главным образом глутамата (рис. 3.5), сопряженное с возбуждением глутаматных NMDA-рецепторов, приводит к активации кальциевых каналов на мембране нейрона. В клетке накапливается избыток кальция, что является точкой отсчета «необратимого некробиоза», поскольку избыток кальция в клетке активирует внутриклеточные ферменты и свободнорадикальные процессы («оксидантный стресс»), приводящие к некрозо-апоптотической гибели нейрона. Эти взаимопотенциирующие реакции получили название «глутоматная эксайтотоксичность». Именно они формируют, совместно с реакциями «окислительного стресса», фатальные «порочные круги».

Оксидантный стресс (как компонент «ишемического каскада») – процесс, характеризующийся избыточной внутриклеточной генерацией свободных радикалов, активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и накоплением продуктов ПОЛ. Это усугубляет перевозбуждение глутаматных рецепторов и потенцирует постишемические повреждающие эффекты.

Интенсифицированные свободнорадикальные липопероксидные процессы (СРП) – это реакции, идущие с участием свободных радикалов – атомов или молекул с неспаренным электроном на наружной орбите. Свободные радикалы нестабильны, но приобретают устойчивость при отрыве и присоединении к себе атома водорода от любого другого вещества. К свободным радикалам относятся: высокоактивные формы кислорода; пероксиды водорода; альдегиды, образующиеся в условиях гипоксии при неполном восстановлении кислорода.

Свободнорадикальные липопероксидные процессы являются необходимым звеном таких жизненно важных процессов как транспорт электронов цепи дыхательных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка клеток и т. д. СРП являются универсальным патофизиологическим феноменом, который играет значительную роль в развитии большого числа заболеваний. В организме человека и животных выявлена сложная цепь взаимосвязанных свободнорадикальных процессов, в которые вовлекаются белки, нуклеиновые кислоты, липиды, в особенности фосфолипиды. Интенсивность СРП регулируется соотношением факторов, активирующих окисление (прооксидантов) и подавляющих его (антиоксидантов).

Свободнорадикальные процессы условно разделяют на три этапа: кислородной инициации (кислородный этап); образования свободных радикалов органических и неорганических веществ (свободнорадикальный этап); продукции перекисей липидов (перекисный этап).

Кислород для любой клетки, особенно для нейрона и популяций нейронов, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается четырехэлектронному восстановлению и превращается в воду. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов дисбаланс энергетического метаболизма может негативно сказаться на клетке и даже привести ее к гибели. Главной причиной негативных последствий этих нарушений является образование при неполном восстановлении кислорода высокореакционных, а потому токсичных, свободных радикалов или продуктов, их генерирующих.

Относительная доступность и легкость образования свободных радикалов в условиях неполного восстановления кислорода связана с уникальными свойствами его молекулы. В химических соединениях атомы кислорода двухвалентны. Простейшей иллюстрацией этого является формула молекулы воды. Однако в молекуле кислорода оба атома соединены только одинарной связью, а остающиеся на каждом атоме кислорода по одному электрону остаются свободными. Именно наличие неспаренных электронов определяет возможность для кислорода эффектно связываться с цитохромоксидазой и реализовывать функцию конечного акцептора электронов, запускающего работу всей дыхательной цепи. При этом необходимо отметить, что основной устойчивой формой кислорода является так называемый «триплетный» кислород, в молекуле которого оба неспаренных электрона параллельны, их спины (валентности) направлены в одну сторону. При разнонаправленном расположении спинов в молекуле кислорода он носит название «синглетного» и по своим химическим свойствам является нестабильным и токсичным для биологических субстанций.

Наиболее важным источником АФК в организме являются лейкоциты. Различные виды лейкоцитов значительно отличаются по способности генерировать АФК. Наиболее сильно их генерируют гранулоциты и, прежде всего, нейтрофилы. АФК образуются внутриклеточно в митохондриях, микросомах, пероксисомах и внеклеточно, при «респираторном взрыве» в процессе фагоцитоза. Основной механизм токсичности АФК заключается в их способности инициировать свободнорадикальное перекисное окисление липидов.

«Респираторный взрыв» («оксидантный или окислительный стресс») играет существенную роль в патогенезе как ишемического, так и геморрагического инсульта. Он включает в себя ряд одновременно протекающих и взаимосвязанных процессов: увеличение потребления глюкозы за счет ее усиленного окисления через глюкозомонофосфатный шунт; образование и выделение клетками избытка активных форм кислорода; эмиссия квантов света.

Все свободные радикалы имеют высокую реактивность. Они способны изменять функциональные свойства ферментов, углеводов, белков, в том числе таких жизненно важных для поддержания жизнедеятельности клетки, как ДНК и РНК. Под их влиянием клетки утрачивают оптимум функциональной активности, появляются аномальные белки, стимулируются деструктивные процессы.

Головной мозг является органом, одновременно наиболее предрасположенным к индукции свободнорадикальных реакций и наиболее чувствительным к их воздействию. Это связано с высоким содержанием в тканях мозга фосфолипидов; олеиновой кислоты; соотношением белки/липиды (в 10 раз большим, чем в скелетных мышцах); малым содержанием природного антиоксиданта – витамина А; низкой активностью антиокислительных ферментов глутатионпероксидазы, каталазы, трансферрина и церуллоплазмина; а также высоким содержанием сильнейшего окислителя – ионов двухвалентного железа.

Дополнительное снижение количества собственных антиоксидантных защитных систем в головном мозге, обладающем крайне низкой резистентностью к ишемии и гипоксии, на фоне церебральной ишемии, обусловленной снижением локального, а часто и системного кровотока, вызывает лавинообразное образование свободных радикалов и других АФК в ткани мозга, что ускоряет деградацию фосфолипидных структур мембран нейронов (активация фосфолипазного гидролиза с участием фосфолипазы А2) с высвобождением ненасыщенных жирных кислот, которые рассматриваются как главный субстрат ПОЛ. Повышенная продукция свободных радикалов (ОН^–,О^2–) при инсульте является причиной длительного спазма сосудов, расположенных перифокально очагу кровоизлияния или ишемии. Свободнорадикальная атака ненасыщенными жирными кислотами, прежде всего арахидоновой, обуславливает каскадный рост АФК, инициирующих свободнорадикальное окисление липидов и расширение зон ишемического повреждения.

Таким образом, важнейшими патогенетическими звеньями при инсульте любого генеза являются деэнергизация клеток мозга за счет снижения активности дыхательной мощности митохондрий с активацией свободнорадикальных процессов, инициируемых неутилизированным кислородом, одновременно с быстрыми реакциями глутамат-кальциевого каскада. Уже через несколько минут после начала ишемии отмечается высвобождение липидов из клеточных мембран, интенсифицирующее процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов. Важно отметить, что патологическая активация свободнорадикальных процессов имеет место уже через несколько минут, а иногда и часов, с момента появления первых симптомов инсульта, достигая максимума к 24 – 72 часам заболевания. Кроме того, при инсульте нарушаются адаптационные резервы ткани мозга и снижаются ее антиоксидантные свойства.

Относительно неспецифичной реакцией генома на любое повреждающее воздействие, в т. ч. ишемию, является экспрессия генов раннего реагирования – так называемых «третичных мессенджеров» (гена c-fos, гена c-jun, гена krox-20, гена zif/268 и др.). Начинается экспрессия генов в ядре после получения сигнала от рецепторов и мембран о повреждающем клетку воздействии. Экспрессия большинства генов приводит к синтезу ДНК-связанных протеинов, которые, в свою очередь, вызывают экспрессию широкого спектра других генов раннего реагирования, кодирующих сигнальные молекулы, вовлеченные в биохимические каскады: протеинфосфатазы, G-белки, тканевой активатор плазминогена, циклооксигеназу, синтезируемые цитокины и др. Таким образом, гены раннего реагирования участвуют в передаче информации от клетки к клетке. Белки fos-, junи krox-генных семейств играют решающую роль в контроле клеточного цикла, развития, роста и клеточной дифференцировки, а также определяют путь дифференцировки нейронов ЦНС. Следовательно, транскрипционные факторы, гены раннего реагирования, могут являться важными медиаторами как нейрональной смерти, так и выживания клеток.

На следующем этапе «ишемического каскада» выявляются отдаленные последствия ишемии – отсроченные во времени существенные изменения в ткани мозга. К ним относятся процессы местного воспаления, аутоагрессивные иммунные реакции, расстройства микроциркуляции, повреждения гематоэнцефалического барьера и другие.

Активированные ишемией микроглия, астроциты, нейроны усиливают секрецию провоспалительных цитокинов. Развивается вторичная реакция локального воспаления, опосредованная также экспрессией генов, кодирующих соответствующие факторы. Воспаление приводит к микроциркуляторным расстройствам, тромбообразованию и расширению зоны инфаркта мозга. Провоспалительные цитокины повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера, интенсивность миграции активированных лейкоцитов из сосудистого русла в очаг ишемии, что усиливает реакцию местного воспаления.

Уже через несколько минут после начала локальной ишемии наблюдается повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Неадекватно повышенная проницаемость ГЭБ способствует проникновению нейроспецифических белков в кровь.

Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за собой развитие аутоагрессивных иммунных реакций. Аутоантитела, в свою очередь, могут проникать в мозг через нарушенный ГЭБ и дополнительно нарушать жизнедеятельность клеток мозга, формируя, таким образом, «порочный круг». Аутоагрессивные иммуноглобулины оказывают патогенное влияние как на метаболизм нервных клеток, так и на формирование специфических функций нервной системы в целом. Проникающие в мозговую ткань иммуноглобулины распространяются в интерстиции и далее транспортируются аксональным током в различные клеточные структуры, инактивируя соответствующие нейроантигены, что потенцирует повреждение нервной ткани.

В крови молодых здоровых людей отсутствуют свободно циркулирующие антитела к нейроантигенам. Это обусловлено «забарьерной» локализацией мозга, предотвращающей возможность контакта нейроантигенов с иммуннокомпетентными клетками с образованием антител. С возрастом частота выявления свободно циркулирующих антител к антигенам мозга увеличивается, отражая появление фоновых деструктивных процессов ГЭБ и ткани мозга. Развитие иммунной аутоагрессии стимулирует хроническое и прогредиентное течение патологического процесса в ЦНС. Длительное сохранение антител к нейроантигенам в крови свидетельствует о прогредиентном развитии деструктивных изменений. В основе неврологических расстройств у больных с инфарктом мозга лежат гипоксические, ишемические и постишемические поражения головного мозга, обусловленные снижением церебрального кровотока, нормальный уровень которого в мозге составляет не менее 60 мл на 100 г мозгового вещества в мин. При снижении уровня мозгового кровотока до 70 – 80 % (менее 50 – 55 мл на 100 г в мин) возникает угнетение белкового синтеза. Дальнейшая редукция кровотока до 50 % (до 35 мл) сопровождается активацией анаэробного гликолиза, увеличением концентрации лактата с развитием лактат-ацидоза и тканевого цитотоксического отека. Снижение кровотока до 20 мл приводит к снижению уровня аденозинтрифосфата, формированию энергетической недостаточности и дисфункции каналов ионного транспорта, дестабилизации мембран нейронов и избыточному выбросу из них возбуждающих медиаторов (глутамата). Когда мозговой кровоток достигает 20 % от нормальной величины (10 – 15 мл на 100 г/мин), развиваются необратимые повреждения клеток и их апоптоз.

Неспецифические и специфические механизмы повреждения ткани мозга в очаге инсульта протекают с различной степенью интенсивности. Метаболизм кислорода и глюкозы в наибольшей степени страдает в центральной зоне ишемии и в меньшей – на ее периферии. Область мозга с наибольшим снижением кровотока – менее 10 мл на 100 г/мин – «сердцевина» или «ядерная зона» ишемии, необратимо повреждается уже в первые 5 – 8 мин с момента прекращения кровотока. В течение нескольких последующих часов центральная зона инфаркта остается окруженной ишемизированной, но живой тканью с уровнем кровотока выше 20 мл на 100 г/мин, получившей название зоны «ишемической полутени», «нищей перфузии» или «пенумбры» (лат. penumbra – полутень вокруг солнечного пятна — umbra). В нейронах и глиальных клетках области пенумбры выявляются, главным образом, функциональные расстройства (вызванные нарушением энергетического обеспечения нейронов в условиях гипоксии и ишемии). Явные структурные изменения в зоне пенумбры не обнаруживаются. Пенумбра, или «ишемическая полутень», – это зона вокруг очага инфаркта, в которой объемный мозговой кровоток снижен до уровня достаточного лишь для поддержания жизнеспособности нейронов, но не их функционирования (20 – 40 мл на 100 г/мин), то есть сохранена физическая целостность клетки, но синаптическая активность подавлена, и зона находится в состоянии глубокой депрессии энергетического метаболизма и полного биоэлектрического молчания. В зоне пенумбры метаболические запросы ткани не обеспечиваются, но клетки остаются еще жизнеспособными. Картины зоны апоптоза, выявляемой при магнитнорезонансной компьютерной томографии, и региона пенумбры, визуализированного с помощью позитронно-эмиссионной томографии, изображены на рис. 3.6.

Длительность существования зоны пенумбры индивидуальна у каждого больного, но в большинстве случаев формирование 50 % от окончательного инфаркта мозга происходит в первые 90 мин от момента дебюта заболевания, а 80 % – в первые 360 мин. В связи с этим первые 3—6 ч после начала ишемии мозга получили название «терапевтического окна», то есть времени, когда лечебные мероприятия наиболее эффективны. Выживание ткани мозга в зоне пенумбры возможно в течение 24 – 72 ч после начала снижения кровотока. Эффект прямо зависит от уровня перфузии, компенсаторных возможностей сосудистого русла, а также от доинсультного состояния метаболизма мозговой ткани и реактивности нейроэндокринной системы. При падении перфузионного давления (например, в условиях дегидратации, неадекватной гипотензивной терапии, срыве ауторегуляции) может происходить постепенное увеличение размеров инфаркта за счет зоны пенумбры.

Рис. 3.6. Зона апоптоза (выявляется при магнитно-резонансной компьютерной томографии) и регион пенумбры (визуализируется с помощью позитронно-эмиссионной томографии) у пациентов при ишемическом инсульте: а – апоптоз; б – пенумбра

В последующие 48 – 56 ч выраженность очаговой симптоматики может усугубляться за счет нарастания постишемического отека и его влияния на нейрональные и глиальные структуры. Развитие острой фокальной ишемии мозга запускает патологические реакции, которые протекают во всех основных клеточных пулах нервной ткани и вызывают нейрональные нарушения, астроцитоз, активацию микроглии, нейтрофилов, макрофагов, эндотелиальных клеток.

При обширном инсульте в результате повышения внутричерепного давления, механического сдавления и вазоконстрикции (усугубляющих цитотоксический и вазогенный отек) зона ишемического повреждения распространяется и захватывает все большие области мозга. Дизрегуляция тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, возникающая из-за дестабилизации функционирования активированных тромбоцитов, также ухудшает микроциркуляцию в перифокальной зоне и еще больше снижает перфузию, провоцируя массивные постишемические повреждения ткани мозга при ишемическом инсульте.

Сходная картина прогрессирования ишемических повреждений имеет место и при геморрагическом инсульте. В этом случае негативные последствия ишемии (в виде необратимого поражения вещества мозга) связаны с излившейся в ткань мозга кровью. При этом в месте гематомы нервная ткань гибнет в ближайшие минуты, и прогноз зависит от окружающей область кровоизлияния ишемизированной нейрональной ткани, в которой в результате механического сдавления и вазоконстрикции активно протекают реакции «ишемического каскада». Кроме того, транссудация крови в ткань мозга приводит к накоплению в ней наиболее мощного клеточного окислителя – каталитически активного железа, интенсифицирующего процессы свободнорадикального окисления липидов и стимулирующего образование большого количества радикалов и активных форм кислорода.

Очаговые неврологические расстройства при инсульте любого генеза обусловлены структурными и медиаторными нарушениями в различных популяциях нейронов. Активацию иммунных процессов и повышение содержания основного фактора роста фибробластов (bFGF) в астроцитах (характерное для ишемического и геморрагического инсульта) рассматривают в качестве существенного механизма интенсификации перифокального отека. Цитокины как медиаторы воспаления, вырабатываемые различными клетками, в том числе лейкоцитами, фибробластами, эндотелием, в ответ на локальное поражение мозга, рассматриваются при инсульте любого происхождения как пусковые факторы локального системного гиперметаболизма. Это, в свою очередь, обусловливает развитие синдрома полиорганной недостаточности, при котором интрацеребральный патологический процесс становится мультиорганным.

Патогенез реперфузионного повреждения головного мозга. Проблема терапевтической интра- и постишемической реперфузии ткани мозга весьма разнообразна и чрезвычайно сложна. Реперфузия при острой локальной ишемии мозга наиболее эффективна в первые минуты после развития инсульта. Чем длительнее дореперфузионный период, тем меньше шанс быстро нормализовать микроциркуляцию в ишемизированной зоне и тем выше риск дополнительного реперфузионного повреждения церебральной ткани.

По экспериментальным данным, наибольшая целесообразность терапевтической реперфузии сохраняется в пределах первых 3 – 6 ч. Затем, при ее применении значительно нарастает риск реперфузионного повреждения, включая развитие геморрагий и ишемии мозга. Иногда даже ранняя реперфузия приводит к еще большему, в сравнении с ишемическим периодом, тканевому повреждению и усугублению неврологических расстройств, чем ее отсутствие.

Ишемически-реперфузионное повреждение мозга после эпизода значительного снижения его кровоснабжения связывают с несколькими высокопатогенными механизмами необратимой прогрессирующей альтерации клеток: чрезмерной интенсификацией окислительного стресса; гиперпродукцией агрессивных свободных радикалов (гидроксил-радикала, супероксидного анион-радикала кислорода, монооксида азота и продукта их взаимодействия пероксинитрита), сопряженной с названными выше процессами активации перекисного окисления липидов; необратимой денатурацией белков, нуклеиновых кислот и других биологических молекул; деградацией фосфолипидных мембран клеток. Названные изменения приводят к массированному повреждению нейронов, инициации локального воспаления и иммуноагрессивных процессов в зоне повреждения мозга и вокруг нее, расстройству трофической и регенераторной функций нервной ткани, факторов эндогенной антиоксидантной защиты и других.

Реперфузионное повреждение ишемизированной ткани мозга обусловлено, помимо прочего, элиминацией из нее (а также из других тканей и органов) и циркуляцией в системном кровотоке избытка цитотоксических продуктов нарушенного метаболизма, ионов, свободных радикалов, липоперекисидов, ферментов и других микро- и макромолекул, накопившихся в ранее ишемизированных тканях, как мозга, так и других органов в период ишемии. Именно поэтому восстановление кровоснабжения головного мозга после его ишемии (например, вследствие тромболизиса) не только не приводит к снижению интенсивности перекисного окисления липидов, но и, напротив, потенцирует процессы пероксидации.

Таким образом, реперфузия мозговой ткани, проводимая вне периода «терапевтического окна», избыточно активирует свободнорадикальные процессы, запускает дополнительные каналы патологического «ишемического каскада» с накоплением его продуктов (глутамата, цитокинов, ионов), вызывает эндотелиальную дисфункцию и другие патогенные каскады. Это приводит к формированию реперфузионного синдрома с вторичной, еще более выраженной, гипоперфузией, ишемией и гипоксией тканей, в том числе мозга.

Кроме того, далеко не всегда даже ранняя реперфузия (спустя 10 – 30 мин острой ишемии) с массивным возвращением крови в ишемизированную зону через включившиеся коллатерали или реваскуляризируемый участок мозга приводит к полной нормализации мозгового кровотока. Это явление известно как феномен невосстановленного кровотока (no-reflow). Он характеризуется устойчивой гипоперфузией ишемических участков головного мозга (а также и других органов), возникшей при нарушении регионарного и системного кровообращения и последующего редуцированного кровотока. Этот феномен поддерживается и пролонгируется системной вазоконстрикцией пораженных органов и обусловлен, помимо прочего, накоплением избытка ионов кальция в гладких мышцах стенок сосудов.

Существенное патогенное значение отводят и метаболитам, образующимся в ходе системной воспалительной реакции. Сосуды головного мозга особенно подвержены этому процессу и могут быть причиной длительной неврологической недостаточности.

Другие органы (кишечник, почки, легкие) также, в большей или меньшей мере, подвержены этому феномену. Он может быть причиной развития синдрома полиорганной недостаточности и даже летального исхода.