Читать книгу Padaczka. Etiologia - Группа авторов - Страница 10

Nowotwory zlokalizowane nadnamiotowo w obrębie kory mózgu stanowią potencjalną przyczynę napadów padaczkowych [17]. Padaczka towarzyszy zarówno nowotworom pierwotnym mózgu (38%), jak i zmianom przerzutowym (15–20%) [18].

Napad padaczkowy może być wczesnym, często pierwszym objawem klinicznym pierwotnego nowotworu mózgu o różnym stopniu złośliwości, włączając skąpodrzewiaka, rozlanego gwiaździaka, oponiaka, a nawet glejaka o IV stopniu złośliwości histologicznej [19–22].

Natomiast przewlekła padaczka lekooporna towarzyszy zwykle nowotworom glejowym lub glejowo-neuronalnym o niskim stopniu złośliwości [23–25]. Nowotwory te poprzednio były określane jako tzw. LEATs (long-term epilepsy-associated tumours) lub epileptomas [26–29]. Do grupy tej należy gwiaździak włosowatokomórkowy (PA), żółtakogwiaździak pleomorficzny (PXA), zwojakoglejak (GG), dysembrioplastyczny nowotwór neuroepitelialny (DNT) oraz bardzo rzadko spotykany glejak angiocentryczny (AG) i papilarny guz glejowo-neuronalny (PGNT). Padaczka najczęściej rozwija się w przebiegu zwojakoglejaka oraz DNT. Nowotwory z grupy LEATs wykazują szerokie spektrum obrazów histopatologicznych [29] i często powiązane są ze zmianami o typie ogniskowej dysplazji kory FCD typ IIIb [30]. Uważa się, że powstają na podłożu zmian malformacyjnych podczas rozwoju OUN [31]. Rozpoznanie opiera się przede wszystkim na badaniach histopatologicznych, brak jest natomiast diagnostycznych markerów molekularnych. Nie występuje mutacja genu IDH1 ani kodelecja 1p/19q, typowa dla rozlanych glejaków. Natomiast w grupie tej zidentyfikowano mutacje BRAF [45] oraz zaburzenia szlaku mTOR [5]. Blümcke i wsp. zaproponowali wprowadzenie nowej terminologii A-B-C, opartej na badaniach immunohistochemicznych CD34 i MAP2, która stanowiłaby podstawę klasyfikacji kliniczno-patologicznej guzów mózgu związanych z padaczką [32]. Nowotwory te ze względu na powolny wzrost i niskie ryzyko złośliwej progresji nie wymagają natychmiastowej interwencji chirurgicznej. Jednocześnie zabieg chirurgiczny ograniczony do resekcji guza nie zawsze skutkuje długotrwałą poprawą. Ważna jest dokładna lokalizacja strefy epileptogennej, która nie musi ściśle korelować z uszkodzeniem, widocznym w badaniach neuroobrazowych. Postęp w chirurgii padaczki jest możliwy dzięki wprowadzaniu nowych technik neuroobrazowania i mapowania obszarów epileptogennych [33].

Nowotwory neuronalno-glejowe

Zwojakoglejak (GG, ganglioglioma), zwykle I stopień, rzadko III stopień złośliwości histologicznej według WHO. Jest to nowotwór neuronalno–glejowy najczęściej związany z padaczką lekooporną u dzieci i młodych dorosłych. Napady padaczkowe występują w około 60% przypadków pediatrycznych i zwykle stanowią pierwszy objaw kliniczny nowotworu. Jest to guz lity lub lito-torbielowaty, zlokalizowany w korze płata skroniowego, ciemieniowego lub czołowego. Zwykle jest dobrze odgraniczony od tkanek otaczających, może jednak naciekać przylegającą oponę miękką. Utkanie nowotworowe zwojakoglejaka składa się z mieszanych elementów neuronalnych i glejowych. Elementy neuronalne mogą wykazywać różny stopień zróżnicowania; najczęściej występują dysmorficzne komórki zwojowe, często dwu- lub trójjądrowe (ryc. 3.4). Komponent glejowy stanowi zwykle utkanie nowotworowe gwiaździaka włosowatokomórkowego z obecnością eozynochłonnych ciał ziarnistych, rzadziej glejaka o wyższym stopniu złośliwości. Badania immunohistochemiczne wykazują ekspresję zarówno markerów neuronalnych: synaptofizyny (ryc. 3.5), neurofilamentów, chromograniny A, jak i markerów glejowych: GFAP (ryc. 3.6). Prawie 80% zwojakoglejaków ujawnia immunoreaktywność dla CD34 – epitopu komórek macierzystych [31, 34, 35]. W obrębie podścieliska często obecne są mikrotorbiele oraz zwapnienia. Mogą występować okołonaczyniowe nacieki limfocytarne.

Rycina 3.4. Zwojakoglejak. Mieszana populacja komórek neuronalnych oraz nowotworowych komórek glejowych. Obecne neurony wielojądrzaste (H&E).

Rycina 3.5. Zwojakoglejak. Ekspresja synaptofizyny w elementach neuronalnych.

Rycina 3.6. Zwojakoglejak. Ekspresja GFAP w nowotworowych komórkach astroglejowych.

Stopień złośliwości zwojakoglejaka zależy od stopnia zróżnicowania komponentu glejowego. Najczęściej występuje utkanie gwiaździaka włosowatokomórkowego, co pozwala na określenie I stopnia złośliwości. Mogą jednak dominować cechy anaplazji i podwyższona aktywność mitotyczna w komponencie glejowym, co koresponduje z III stopniem złośliwości histologicznej i upoważnia do rozpoznania anaplastycznego zwojakoglejaka (anaplastic ganglioglioma) WHO GIII.

Zwojak (gangliocytoma), I stopień złośliwości histologicznej według WHO. Jest to rzadki, dobrze zróżnicowany nowotwór neuroepitelialny, złożony w większości z dużych, nowotworowych, dojrzałych komórek zwojowych. Komórki ułożone są w grupy i często wykazują cechy dysplastyczne. Nowotworowe komórki zwojowe wykazują ekspresję markerów neuronalnych: synaptofizyny, neurofilamentów, chromograniny A i MAP2. W otoczeniu występują nienowotworowe elementy glejowe.

Dysembrioplastyczny nowotwór neuroepitelialny (DNT, dysembryoplastic neuroepithelial tumour), I stopień złośliwości według WHO. Jest łagodnym nowotworem glejowo-neuronalnym o zróżnicowanym obrazie histopatologicznym, występującym u dzieci i młodych dorosłych [36–40]. Nowotwór ten został po raz pierwszy opisany w 1988 roku przez Daumas-Duport i wsp. jako odrębna jednostka kliniczno-patologiczna, związana z lekooporną padaczką [41]. Zmiana typowo zlokalizowana jest w korze płata skroniowego, rzadziej czołowego. Podstawowym objawem klinicznym jest przewlekła padaczka lekooporna, trwająca zwykle ponad 10 lat [42]. Całkowita resekcja zmiany ze strefą epileptogenną jest warunkiem ustania napadów padaczkowych [43, 44].

DNT wykazuje wieloguzkową strukturę z kolumnowym układem oligodendrocytopodobnych komórek w obrębie mikrotorbielkowatego podłoża. Morfologicznym wykładnikiem są tzw. specyficzne elementy glejowo-neuronalne, złożone z równolegle ułożonych aksonów, otoczonych drobnymi komórkami oligodendrocytopodobnymi (OLC, oligodendroglial-like cells) (ryc. 3.7). Pęczki aksonów zwykle przebiegają prostopadle do powierzchni kory mózgu. W obrębie zmiany obecne są zwykle liczne mikrotorbielki oraz komórki o morfologii dojrzałych neuronów piramidowych. Neurony często „pływają” w eozynochłonnym, śluzowym podłożu (ryc. 3.8). Elementy neuronalne wykazują ekspresję neurofilamentów, synaptofizyny, NeuN, MAP-2, natomiast komórki OLC wykazują ekspresję białka S-100, Olig-2 oraz zmienną immunoreaktywność dla synaptofizyny i innych markerów neuronalnych. W obrębie nowotworu mogą występować GFAP-immunopozytywne astrocyty. Może występować ekspresja CD34 w błonie komórkowej neuronów oraz w cytoplazmie OLC. Obraz morfologiczny DNT bywa jednak zróżnicowany i czasem może przypominać rozlanego glejaka. Mogą również dominować lite obszary jasnokomórkowe z cienkościennymi naczyniami o morfologii skąpodrzewiaka.

Wyróżnić można 3 postacie histologiczne DNT:

• Forma prosta (simplex form) jest złożona z typowych elementów glejowo-neuronalnych i komórek oligodendrocytopodobnych.

• Forma złożona (complex form) wykazuje budowę wieloguzkową i składa się z elementów glejowo-neuronalnych oraz guzków glejowych o różnej morfologii. Komponent glejowy przypomina nowotwory glejopochodne, najczęściej gwiaździaka włosowatokomórkowego i wykazuje atypię jąder komórkowych, pojedyncze mitozy lub proliferację drobnych naczyń.

Rycina 3.7. DNT. Specyficzne „elementy glejowo-neuronalne” złożone z aksonów otoczonych komórkami oligodendrocytopodobnymi (H&E).

Rycina 3.8. DNT. Neurony „pływające” w śluzowym podłożu (H&E).

• Forma niespecyficzna i rozlana (nonspecific and diffuse form) odznacza się mało specyficznym obrazem morfologicznym. Nie występuje typowy element glejowo-neuronalny, natomiast obraz histopatologiczny często przypomina zwojakoglejaka lub inne nowotwory glejowe, w tym gwiaździaka włosowatokomórkowego lub rozlanego gwiaździaka [45]. Kryteria do różnicowania tej formy DNT z innymi nowotworami związanymi z przewlekłą, lekooporną padaczką nie są jasno określone. Dlatego forma niespecyficzna i rozlana DNT budzi kontrowersje i sprawia duże trudności diagnostyczne. Prawidłowe rozpoznanie ma jednak ważne implikacje terapeutyczne [46–48].

DNT może być związany z ogniskową dysplazją kory FCD typ IIIb według klasyfikacji zaproponowanej przez ILAE, stwardnieniem hipokampa oraz zwojakoglejakiem [14, 49, 50]. Epileptogenność zmian nowotworowych najprawdopodobniej jest wynikiem zaburzonej inter- akcji pomiędzy elementami glejowymi i neuronalnymi, co może być związane z dysfunkcją neurotransmiterów pobudzających.

Nowotwory astroglejowe o niższym stopniu złośliwości

Gwiaździak włosowatokomórkowy (pilocytic astrocytoma), I stopień złośliwości histologicznej według WHO. Jest to najczęstszy nowotwór astroglejowy wieku dziecięcego o łagodnej biologii i dobrym rokowaniu. Zwykle stanowi dobrze odgraniczoną, lito-torbielowatą zmianę z guzkiem ściennym. W obrazie histopatologicznym zwraca uwagę dwuskładnikowe utkanie nowotworowe złożone ze zbitych obszarów włókienkowych oraz luźnych pól mikrotorbielkowatych (ryc. 3.9). W obrębie obszarów zbitych przeważają wydłużone, dwubiegunowe komórki „włosowate” o silnie wyrażonej ekspresji GFAP. Często obecne są wydłużone, spiralne, eozynochłonne, hialinowe struktury, tzw. włókna Rosenthala (ryc. 3.10), oraz tzw. eozynochłonne ciała ziarniste (EGBs, eosinophilic granular bodies) (ryc. 3.11). Obraz morfologiczny nowotworu jest heterogenny i może sprawiać trudności diagnostyczne [51]. Nowotwór zwykle jest bogato unaczyniony. Dominują naczynia o pogrubiałych, często zeszkliwiałych ścianach. Czasem obraz mikroskopowy przypomina malformację naczyniową z towarzyszącą glejozą włóknistą. Mogą występować struktury kłębuszkowate naczyń, imitujące proliferację mikronaczyń w rozlanych glejakach o wysokim stopniu złośliwości. Jednak zarówno proliferacja kłębuszkowa naczyń, zaznaczony pleomorfizm jąder komórkowych, pojedyncze mitozy, jak i martwica ischemiczna nie stanowią oznak anaplazji. Pilocytic astrocytoma jest nowotworem o powolnym przebiegu i zwykle ulega regresji nawet po subtotalnej resekcji. W rzadkich przypadkach dochodzi do szybszej progresji i transformacji złośliwej.

Rycina 3.9. Gwiaździak włosowatokomórkowy. Utkanie nowotworowe złożone ze zbitych obszarów oraz pól mikrotorbielkowatych (H&E).

Rycina 3.10. Gwiaździak włosowatokomórkowy. Liczne włókna Rosenthala (H&E).

Rycina 3.11. Gwiaździak włosowatokomórkowy. Eozynochłonne ciała ziarniste (H&E).

Wyróżnia się dodatkowy wariant gwiaździaka włosowatokomórkowego – tzw. gwiaździak pilomyksoidny (pilomyxoid astrocytoma), w którym dominują okołonaczyniowe układy komórek nowotworowych w obrębie śluzowego podłoża (ryc. 3.12). Nowotwór jest w większości monomorficzny, nie posiada włókien Rosenthala, ciał eozynochłonnych i mikrotorbielek. Wykazuje gorszą prognozę niż typowy gwiaździak włosowatokomórkowy i daje częściej lokalne wznowy oraz rozsiew drogą płynu mózgowo-rdzeniowego. Klasyfikacja WHO 2016 nie rekomenduje określonego stopnia złośliwości dla tego wariantu gwiaździaka.

Rycina 3.12. Gwiaździak pilomyksoidny. Okołonaczyniowe układy komórek nowotworowych w obrębie śluzowatego podłoża (H&E).

Żółtakogwiaździak pleomorficzny (PXA, pleomorphic xanthoastrocytoma), II stopień złośliwości według WHO. Jest to rzadki nowotwór astroglejowy (< 1% wszystkich nowotworów astroglejowych) związany z lekooporną padaczką o stosunkowo dobrym rokowaniu [52–54]. Najczęściej występuje u dzieci i młodych dorosłych poniżej 22. roku życia. Guz zlokalizowany jest powierzchownie w półkuli mózgu, najczęściej w płacie skroniowym, gdzie tworzy guzek ścienny w obrębie torbieli.

Znamienną cechą morfologiczną PXA jest nasilony pleomorfizm komórkowy (ryc. 3.13) oraz zmiany ksantomatyczne, związane z wewnątrzkomórkowym gromadzeniem lipidów. Występują komórki o zróżnicowanych kształtach i rozmiarach, w tym wielojądrzaste komórki olbrzymie i komórki wrzecionowate. W obrębie utkania nowotworowego często widoczne są liczne eozynochłonne ciała ziarniste oraz okołonaczyniowe nacieki limfocytarne. Ponadto w obrębie guza stwierdza się obecność bogatej sieci włókien retikulinowych (ryc. 3.14). Badania immunohistochemiczne wykazują ekspresję kwaśnego białka włókienkowego – GFAP (ryc. 3.15) oraz czasem immunoreaktywność dla synaptofizyny i neurofilamentów, co może wskazywać na różnicowanie neuronalne. Często występuje mutacja BRAF, co przy braku mutacji IDH1 ułatwia diagnostykę różnicową.

Rycina 3.13. PXA. Pleomorficzne utkanie nowotworowe z obecnością eozynochłonnych ciał ziarnistych (H&E).

Rycina 3.14. PXA. Liczne włókna retikulinowe w obrębie utkania nowotworowego (Gomori).

Rycina 3.15. PXA. Ekspresja GFAP w komórkach astroglejowych.

PXA wykazuje zwykle powolny przebieg kliniczny. Istnieją jednak przypadki o bardziej agresywnym przebiegu, z zaznaczonymi cechami anaplazji, ogniskami martwicy oraz zaznaczoną aktywnością mitotyczną [55–57]. Według klasyfikacji WHO 2016 przypadki PXA z aktywnością mitotyczną ≥ 5 mitoz na 10 dużych pól widzenia należy klasyfikować jako anaplastyczny PXA (anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma), WHO GIII.