Читать книгу Padaczka. Etiologia - Группа авторов - Страница 5

Zmiany genetyczne leżące u podłoża rozwoju padaczki można podzielić na mutacje genów dla białek kanałów kontrolujących potencjał czynnościowy komórki (tzw. kanałopatie) oraz mutacje powodujące zmiany inne niż kanałopatie.

Kanałopatie, prowadzące do zwiększenia pobudliwości komórek nerwowych lub redukcji mechanizmów hamujących, spowodowane są przez mutacje genów dla składowych napięciowozależnych kanałów sodowych, napięciowozależnych kanałów potasowych, receptorów GABA i receptorów NMDA glutaminianu [5].

Kanał sodowy jest jednym z podstawowych kanałów występujących w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Kluczowe znaczenie w rozwoju padaczki mają mutacje w obrębie genów dla podjednostek alfa i beta kanału sodowego. Geny SCN1A, SCN2A, SCN3A i SCN8A kodują odpowiednio podjednostki Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 i Nav1.6. W miarę rozwoju układu nerwowego zmienia się ekspresja poszczególnych jednostek kanału sodowego. Nav1.3 ulega intensywnej ekspresji w okresie embrionalnym, we wczesnym okresie rozwoju większa jest ekspresja Nav1.2, wraz z dalszym rozwojem mózgowia zwiększa się ekspresja podjednostek Nav1.1, a część podjednostek Nav1.2 zastępowana jest przez Nav1.6 [5–8]. Efektem obecności patogennej zmiany molekularnej w obrębie genu SCN1A mogą być drgawki gorączkowe, genetyczna padaczka z drgawkami gorączkowymi plus (GEFS+, genetic epilepsy with febrile seizures plus) oraz zespół Dravet. Mutacje w genie SCN2A i SCN8A występują u pacjentów z łagodnymi rodzinnymi napadami noworodkowo-niemowlęcymi (BFNIS, benign familial neonatal-infantile seizures), z łagodnymi rodzinnymi napadami niemowląt (BFIS, benign familial infantile seizures), z ciężkimi encefalopatiami padaczkowymi (EP) i niepełnosprawnością intelektualną. Mutacje w genie SCN2A opisywano m.in. u pacjentów z zespołem Ohtahary, padaczką niemowlęcą z migrującymi napadami ogniskowymi (EIMFS, epilepsy of infancy with migrating focal seizures), zespołem Westa, Lennoxa-Gastauta, zespołem Dravet-like. Mutacje w genie SCN2A mogą być przyczyną wystąpienia autyzmu i schizofrenii [9–11]. Mutacje w genie SCN8A wiążą się z występowaniem opóźnienia rozwoju, lekoopornych napadów padaczkowych i (rzadko) zaburzeń ruchowych o typie ataksji [12].

Kanały potasowe regulują prawidłowy potencjał czynnościowy neuronów. Część kanałów potasowych odpowiedzialnych jest za proces repolaryzacji komórki nerwowej, część zostaje uaktywniona w sytuacji przedłużonej aktywacji komórki nerwowej, a część kontroluje utrzymanie potencjału spoczynkowego. Mutacje istotnie wpływające na kontrolę prawidłowego potencjału komórki nerwowej zlokalizowano w genach KCNA2, KCNB1, KCNQ2, KCNQ3 i KCNT1. Mutacje w genie KCNA2 powodują zmianę funkcji podjednostki Kv1.2 i wiążą się z występowaniem napadów padaczkowych ogniskowych i uogólnionych, gorączkowych i niegorączkowych. Mogą skutkować wystąpieniem u chorego EP, opóźnionego rozwoju mowy oraz zaburzeń ruchowych o typie ataksji. Nieprawidłowości podjednostki Kv2.1 spowodowane mutacjami w genie KCNB1 skutkują wystąpieniem EP. Ciężka EP o wczesnym początku może być również skutkiem mutacji (najczęściej de novo) w genie KCNQ2. Inne mutacje w genie KCNQ2, jak również mutacje w genie KCNQ3 skutkują wystąpieniem tzw. łagodnych rodzinnych drgawek noworodków (BFNS, benign familal neonatal seizures) [13–15]. Mutacje w obrębie KCNT1 opisywano u pacjentów z autosomalnie dominującą nocną padaczką płata czołowego (ADNFL, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), EIMFS, zespołem Ohtahary i zespołem Westa [1, 16, 17].

Mutacje w obrębie genów dla podjednostek ligandozależnych receptorów GABAA skutkują zaburzeniem prawidłowego procesu hiperpolaryzacji komórki nerwowej prowadzącego fizjologicznie do ograniczenia potencjału aktywującego i zapobiegającego dalszemu rozprzestrzenianiu się pobudzenia. Obecność patogennej mutacji w genach dla podjednostek kanału będącego receptorem GABA stwierdzano u pacjentów z bardzo zróżnicowanym obrazem klinicznym i nasileniem objawów: m.in. z drgawkami gorączkowymi, GEFS+, padaczką z napadami nieświadomości, młodzieńczą padaczką miokloniczną, zespołem Dravet, padaczką miokloniczno-astatyczną i zespołem Westa [18–30].

Inne kanały ligandozależne regulujące aktywność komórki nerwowej to receptory NMDA, AMPA i receptor kaininowy. Ligandem aktywującym te receptory jest glutaminian. Mutacje w genach dla podjednostek kanału NMDA prowadzą do wystąpienia u chorego niepełnosprawności intelektualnej i opóźnienia rozwoju psychoruchowego, a także ciężkiej EP. Dysfunkcja podjednostki GluN1 spowodowana mutacją w obrębie genu GRIN1 prowadzi do wystąpienia niepełnosprawności intelektualnej, zaburzeń widzenia korowego, autyzmu, zaburzeń gałkoruchowych, zaburzeń ruchowych i EP. Mutacja w genie GRIN2A opisana została u pacjentów z łagodną padaczką z iglicami w okolicy centralno-skroniowej (BECTS, benign epilepsy with centrotemporal spikes), podczas gdy mutacje w genie GRIN2B – u pacjentów z zespołem Westa, padaczką ogniskową i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego. Mutacje w genie GRIN2D opisywano u pacjentów z EP [31–34].

Mutacje skutkujące powstaniem padaczki niezwiązane z nieprawidłowościami kanałów jonowych to mutacje wpływające na remodeling chromatyny, mutacje zaburzające w inny sposób prawidłową transkrypcję DNA, mutacje upośledzające funkcję pęcherzyków synaptycznych oraz mutacje upośledzające czynność szlaku mTOR.

Zaburzeniem remodelingu chromatyny skutkują m.in. mutacje genu CHD2. Fenotyp pacjentów z mutacją w genie CHD2 obejmuje zespół Dravet-like, padaczkę z polimorficznymi napadami, z miokloniami jako pierwszą postacią manifestacji klinicznej oraz fotowrażliwością obserwowaną u większości chorych. Jeden z wariantów polimorficznych w genie CHD2 opisano jako czynnik ryzyka wystąpienia fotowrażliwości w padaczkach uogólnionych. Zaburzenie funkcji CHD2 opisano również w grupie pacjentów z objawami autyzmu i niepełnosprawnością intelektualną, u których nie obserwowano napadów padaczkowych [35–40].

Mutacje w obrębie genu MEFC2 (myocyte enhancer factor 2C) prowadzą do zaburzenia funkcji czynnika transkrypcyjnego odpowiedzialnego za prawidłowe różnicowanie komórek progenitorowych neuronów i ich dojrzewanie. W rezultacie u pacjentów obserwowano: nadruchliwość, padaczkę, niepełnosprawność intelektualną, autyzm i atypowe postacie zespołu Retta [41–43]. Innym opisanym u pacjentów z padaczką czynnikiem związanym z zaburzoną translacją jest czynnik EEF1A2 (eukaryotic elongation factor 1). Mutację w obrębie genu dla tego czynnika opisano u pacjentów z hipotonią mięśniową, niepełnosprawnością intelektualną i ciężką padaczką miokloniczną o wczesnym początku [44, 45].

Zaburzenia szlaku mTOR są powszechnie znaną przyczyną padaczki. U pacjentów z padaczką opisano dotychczas mutacje w genach DEPDC5, NPRL2 i NPRL3 wchodzących w skład kompleksu GATOR (GTPase-activating protein (GAP) activity toward RAGs). Manifestacją fenotypową mutacji były rodzinna ogniskowa padaczka ze zmiennym ogniskiem (FFEVF, familial focal epilepsies with variable foci), dziecięca padaczka z napadami ogniskowymi, ADNFL i zespół Westa [46, 47]. Podkreślić należy, że padaczka w tej grupie chorych związana była z występowaniem szeregu malformacji korowych, tj. dysplazji korowej, heterotopii, ogniskowej dysplazji korowej i hemimegaloencefalii [41, 48–52]. Tradycyjnie rzecz ujmując, obecność malformacji korowej kwalifikuje padaczkę do grupy padaczek objawowych. Padaczka u osób z mutacjami w genach kompleksu GATOR jest z jednej strony rzeczywiście objawowa, powstając na skutek obecności ogniska nieprawidłowo zbudowanej kory mózgu, w istocie jednak jest padaczką uwarunkowaną genetycznie.

Przykładem genu niekodującego kanału, związanego z etiologią padaczki, jest gen SLC2A1, którego mutacje skutkują niedoborem GLUT1, transportera glukozy poprzez barierę krew-mózg do OUN [53]. Niedobór GLUT1 zwany jest również chorobą De Vivo. Kolejne geny niekodujące kanałów, których mutacje opisano u pacjentów z padaczką, to PCDH19, CDKL5, DNM1, STXBP1, STX1B i SYNGAP1. Mutacje w genie PCDH19 zaburzające funkcje protokadheryny są jedną z częstszych przyczyn występowania EP u kobiet. Mutacje w genie CDKL5 powodują EP przypominającą niekiedy zespół Retta. Mutacje w genie DNM1 zaburzają prawidłową funkcję dynaminy, mutacje w genach STXBP1 i STX1B prowadzą do zaburzenia funkcji białek presynaptycznych, mutacje zaś w genie SYNGAP1 – postsynaptycznych [54–59].

Padaczki o podłożu genetycznym można podzielić na 2 grupy: padaczki genetycznie uwarunkowane proste i padaczki genetycznie uwarunkowane „złożone” [60–67] (tab. 2.1, 2.2).

Tabela 2.1. Padaczki genetycznie uwarunkowane proste i złożone

Tabela 2.2. Wybrane padaczki uwarunkowane genetycznie