Читать книгу Padaczka. Etiologia - Группа авторов - Страница 15

Wrodzone choroby metaboliczne są heterogenną grupą chorób uwarunkowanych genetycznie. Mutacje powodują wystąpienie bloku enzymatycznego, co prowadzi do nieprawidłowego stężenia substancji w komórkach lub/i płynach fizjologicznych, powodując zaburzenie prawidłowego funkcjonowania różnych organów organizmu. Ta grupa obejmuje ponad 1000 jednostek chorobowych. Częstość każdej z osobna jest rzadka, natomiast sumarycznie wynosi 1 : 2000.

Symptomatologia tych chorób jest wysoce różnorodna, od bardzo ciężkiego do łagodnego przebiegu. Bardzo często objawy dotyczą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i manifestują się występowaniem napadów padaczkowych. Odnosząc się do patogenezy tych schorzeń, możemy w tym wypadku mówić o „padaczce metabolicznej”.

W poniższym rozdziale będą omówione wrodzone choroby metaboliczne, których objawem dominującym jest padaczka lub też ujawnia się ona w czasie naturalnego ich przebiegu.

Na istotną uwagę zasługują choroby metaboliczne, w których napady padaczkowe oporne są na konwencjonalnie stosowane leki przeciwpadaczkowe i dopiero zastosowanie specyficznych terapii leczniczych prowadzi do ustąpienia lub znamiennego zmniejszenia liczby napadów padaczkowych.

Diagnostyka powyższych chorób opiera się na badaniach biochemicznych płynów fizjologicznych organizmu. Wydaje się, że niedługo zastąpione one zostaną badaniami genetycznymi, a w szczególności NGS (Next-generation exome sequencing), które wyjaśnią większość przypadków często trudnych do interpretacji i przeprowadzenia badań biochemicznych.

Patofizjologia padaczki we wrodzonych chorobach metabolicznych

Defekty szlaków metabolicznych powodują zaburzenie funkcjonowania komórek nerwowych, co prowadzi do rozpoczęcia epileptogenezy, która nie wykazuje specyficzności dla tej grupy chorób [2]. Morfologia napadów oraz cechy elektrokliniczne są zależne od wieku dziecka i typowe dla powszechnie znanych zespołów padaczkowych klasyfikowanych według Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej (ILAE 2017) [3].

Wiek ujawnienia się napadów padaczkowych przypada głównie na okres wczesnodziecięcy. Jest to związane ze szczególną wrażliwością niedojrzałego mózgu na zaburzenia spowodowane między innymi uszkodzonymi szlakami metabolicznymi. Ta wyjątkowa podatność na występowanie napadów padaczkowych wynika z niedojrzałości funkcji hamującej neuronów w tym wieku.

Zaburzenia w przebiegu wrodzonych chorób metabolicznych, prowadzące do nieprawidłowego funkcjonowania układu nerwowego, obejmują różnorodne szlaki patofizjologiczne i w niektórych jednostkach chorobowych – malformacje kory mózgu (tab. 4.1) [4].

Tabela 4.1. Patofizjologia padaczki we wrodzonych chorobach metabolicznych

Zaburzenia dyfuzji biernej w obrębie bariery krew-mózg (deficyt transportera glukozy: GLUT-1)

Gromadzenie się substancji neurotoksycznych: kwasice organiczne, zaburzenia cyklu mocznikowego, deficyt kofaktora molibdenowego

Zaburzenia równowagi rozłożenia jonów wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych: kwasice organiczne

Zaburzenia funkcjonowania neurotransmiterów oraz aminokwasów: niedobór fosforanu pirydoksalu, padaczka pirydoksynozależna, hiperglicynemia nieketo- tyczna, deficyt dehydrogenazy semialdehydu bursztynianu

Deficyty energetyczne: choroby mitochondrialne

Deficyty substratów (seryna)

Zaburzenie transportu pierwiastków: choroba Menkesa

Zaburzenia przepuszczalności i integralności błony neuronalnej: deficyt syntetazy holokarboksylazy

Wady rozwojowe mózgu: choroby peroksysomalne, deficyt dehydrogenazy pirogronianu, zaburzenia glikozylacji, zespół Smitha-Lemlego-Opitza

Przykładem choroby metabolicznej, w której czas wystąpienia napadów padaczkowych jest zależny od stopnia dojrzałości mózgu, jest deficyt transportera glukozy. W okresie noworodkowym zużycie glukozy przez mózg jest minimalne. Jego prawidłowe funkcjonowanie zapewniają substancje będące produktami degradacji lipidów. To zjawisko tłumaczy dużą tolerancję mózgu w tym czasie na hipoglikemię i jednocześnie pojawienie się pierwszych napadów padaczkowych w przebiegu deficytu GLUT-1 dopiero w wieku kilku miesięcy życia, kiedy to wzrasta zapotrzebowanie mózgu na glukozę [2].