Читать книгу Kosmetologia t. 1 - Группа авторов - Страница 73

Hormony, zgodnie z aktualną definicją, są substancjami wydzielanymi przez jedne komórki, które wpływają na metabolizm komórek docelowych. W chwili usunięcia z definicji określenia „wydzielane bezpośrednio do krwi” za hormony należy uznać bardzo liczne substancje, z neurotransmitterami, cytokinami i mediatorami zapalenia włącznie.

Hormony wpływają na regulacje czynności wielu tkanek i narządów, w tym również skóry. Z drugiej strony, skóra jest także narządem wydzielającym hormony i biorącym udział w ich metabolizmie.

Najbardziej bezpośredni wpływ na funkcje skóry w różnych stanach fizjologicznych mają hormony płciowe, estrogeny (estradiol, estriol i estron) oraz androgeny (zwłaszcza testosteron). Istotnym faktem jest to, że obie te grupy w dużym stopniu dzielą wspólny szlak metaboliczny ich syntezy. Prekursorem dla nich jest dehydroepiandrosteron (DHEA) o słabej aktywności androgennej. Zarówno on, jak i androstendion, jego metabolit, mogą być metabolizowane dalej do testosteronu i następnie – do dihydrotestosteronu lub do estradiolu, a więc już estrogenu. Przekształcenie do dihydrotestosteronu zachodzi raczej u mężczyzn, do estradiolu – raczej u kobiet. Reakcje te mają miejsce w różnych tkankach i w różnych warunkach; najbardziej charakterystyczne jest powstawanie estradiolu w tkance tłuszczowej. Oznacza to, że dla kobiet bardzo istotna jest obecność wystarczającej ilości tkanki tłuszczowej, aby zapewnić odpowiednie stężenie estrogenów. Kobiety wychudzone muszą się liczyć z zaburzeniami cyklu (aż do jego zaniku) i zaburzeniami płodności. Z kolei stężenie androgenów jest częściowo uzależnione od aktywności fizycznej: w przypadku intensywnych treningów będzie wzrastało (dlatego kobiety uprawiające wyczynowo sport poza zaburzeniami cyklu obserwują często hirsutyzm i wirylizm).

Hormony wywierają efekt fizjologiczny poprzez wiązanie się ze specyficznymi dla siebie receptorami w tkankach docelowych. Receptory dla hormonów płciowych są zlokalizowane wewnątrzkomórkowo, w cytoplazmie lub w jądrze komórkowym (są to hormony steroidowe, a więc łatwo przechodzące przez błony plazmatyczne). Receptory dla estrogenów oznacza się jako ERα i ERβ. Po związaniu z estrogenem przemieszczają się one do jądra komórkowego i wiążą z DNA, zmieniając poziom ekspresji szeregu genów.

Receptory ERα zlokalizowane są w skórze głównie w brodawkach cebulek włosów oraz w gruczołach łojowych, mniej jest ich w gruczołach potowych zwykłych (ekrynowych). Receptory ERβ związane są z fibroblastami skóry właściwej, adipocytami tkanki tłuszczowej, keratynocytami naskórka, ponadto występują tam, gdzie receptory ERα.

Receptory androgenowe (AR) występują w lokalizacjach podobnych do receptorów ERα. Wykazują duże podobieństwo do receptorów dla progesteronu. Podobnie jak receptory ER są czynnikiem transkrypcyjnym wiążącym DNA.

Taka lokalizacja receptorów dla hormonów płciowych tłumaczy obserwowane u obu płci różne zjawiska zachodzące w różnych okresach życia.

Chociaż skóra właściwa mężczyzn jest grubsza niż kobiet, lokalizacja receptorów ERβ dla estrogenów w fibroblastach sugeruje ich znaczący wpływ na kontrolę syntezy włókien kolagenowych, glikozaminoglikanów i innych składników tkanki łącznej skóry właściwej.

Stężenie hormonów jest zbliżone u obu płci do okresu dojrzewania, kiedy zwiększa się aktywność wydzielnicza jajników i jąder. Pod wpływem przewagi estrogenów lub androgenów u różnych płci dochodzi wówczas do charakterystycznych zmian w wyglądzie i funkcjonowaniu tkanek. Dotyczy to m.in. rozbudowy tkanki tłuszczowej lub mięśniowej w konkretnych lokalizacjach, a więc nabierania charakterystycznych cech sylwetki, zmiany funkcjonowania gruczołów łojowych i cebulek włosów.

Zwłaszcza u chłopców podwyższenie stężenia androgenów w czasie dojrzewania, ze względu na lokalizację receptorów, prowadzi do zwiększenia wydzielania łoju. Jest on środowiskiem i pożywką dla bakterii Propionibacterium acnes, których zwiększona populacja wywołuje stan zapalny.

Estrogeny wykazują działanie wygaszające reakcje zapalne poprzez zmniejszanie chemotaksji neutrofilów. Androgeny mają receptory również w cebulkach włosowych, co tłumaczy przechodzenie meszku włosowego u dojrzewających chłopców w owłosienie terminalne na twarzy i większej części powierzchni ciała. Jednocześnie w cebulkach włosów, a także w brodawkach cebulek i w pochewce zewnętrznej włosów występują receptory dla estrogenów, które wraz z czynnikiem wzrostu nabłonków i białkiem DLX3 regulują cykle wzrostu włosa, przechodzenie do kolejnych faz: anagenu, katagenu, telogenu.

Wysokie stężenie androgenów determinuje nieco później również łysienie androgenowe u mężczyzn (zakola nad skroniami, górna część głowy).

Wydaje się, że w tym przypadku na łysienie ma wpływ zarówno podwyższone stężenie dihydrotestosteronu, jak i czynniki genetyczne.

Z kolei u kobiet w czasie ciąży rośnie stężenie estrogenów, pod wpływem których przedłuża się stadium anagenu (wzrostu włosa), co poprawia gęstość włosów, jednak po zakończeniu ciąży zdecydowanie rośnie stężenie prolaktyny (w związku z produkcją mleka), a stężenie estrogenów – maleje. Konsekwencją jest przejście wielu mieszków włosowych w stadium katagenu, włosy wypadają i się przerzedzają.

Sama ilość wydzielanych hormonów nie jest jedyną zmienną odpowiedzialną za ich efekt fizjologiczny. Duże znaczenie ma również ilość receptorów oraz aktywność ich metabolizowania (syntezy i rozkładu). Na przykład u kobiet w mieszkach włosowych występuje sześciokrotnie wyższe stężenie aromatazy koniecznej do dalszego metabolizowania DHEA, a u mężczyzn z łysieniem androgenowym – trzykrotnie wyższe stężenie 5-α-reduktazy niezbędnej do syntezy dihydrotestosteronu.

Z wiekiem stężenie hormonów płciowych wyraźnie się obniża. U mężczyzn dotyczy to szczególnie DHEA; jest to spadek do poziomu kilkunastu procent wartości maksymalnej. Wolniej zmniejsza się stężenie testosteronu, o mniej więcej 1% rocznie, czego konsekwencją jest m.in. redukcja anabolicznego efektu na tkankę mięśniową i obniżenie aktywności gruczołów łojowych (chociaż nie ich wielkości).

U kobiet obniżenie stężenia hormonów płciowych jest dużo drastyczniejsze, więc bardziej zauważalne – następuje po menopauzie. Zaburzeniu ulega wówczas równowaga między androgenami i estrogenami, manifestując się m.in. przerzedzeniem włosów i trądzikiem i zmianą dystrybucji tkanki tłuszczowej (również w niej są receptory dla hormonów steroidowych), wskutek czego różnice między sylwetkami i charakterystycznymi cechami twarzy starszych osób obu płci się zacierają (tkanka tłuszczowa jamy brzusznej jest pod kontrolą androgenów, podskórna twarzy – raczej estrogenów). Następuje też szybkie pogorszenie kondycji skóry właściwej. Szacuje się, że w ciągu 5 lat po menopauzie poziom syntezy kolagenu spada o 30%, następnie z każdym rokiem – o kolejne 2%. Podobnie zmniejsza się synteza GAG. Zmiany te odczuwane są jako zmniejszenie elastyczności, wytrzymałości i nawilżenia skóry oraz osłabienie zdolności do gojenia się ran.

Z opisywanymi zmianami towarzyszącymi okresowi postmenopauzalnemu związany jest problem hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Skoro podstawowym czynnikiem powodującym niekorzystne zmiany jest zmniejszenie stężenia hormonów płciowych, ich suplementacja powinna hamować procesy degeneracji w skórze. U kobiet poddanych HTZ zaobserwowano wzrost stężenia kolagenu w skórze właściwej (nawet o ponad 6% w ciągu pół roku), wzrost skuteczności zatrzymywania wody (poprzez wpływ na fibroblasty i syntezę GAG lub poprzez wpływ na metabolizm naskórka), poprawę gojenia się ran. Z kolei u mężczyzn podawanie DHEA nie przyniosło żadnych korzyści. W tym miejscu jednak należy – mimo obiecujących wyników dotyczących stanu skóry – przestrzec przed bezkrytycznym stosowaniem HTZ.

Okazało się, że HTZ znacząco zwiększa prawdopodobieństwo nowotworów piersi, udarów, zatorowości płucnej, raka trzonu macicy i chorób otępiennych.

Największe badania skuteczności i ryzyka związanych z HTZ podjęła organizacja Women’s Health Initiative (27 tys. pacjentek, badania rozpoczęte w roku 1991, ostatnia aktualizacja wyników w roku 2017). Przerwano je, ponieważ szybko stało się jasne, że osoby przyjmujące HTZ są zdecydowanie bardziej narażone na wymienione objawy niż przyjmujące placebo. Aktualizacja z roku 2017 wykazała, że HTZ w perspektywie 25 lat generalnie nie miała wpływu na przeżywalność. Obecnie HTZ stosuje się znacznie ostrożniej niż pod koniec XX wieku.

Aktywność hormonalną w organizmie człowieka mogą również wykazywać analogi hormonów przyjmowane z pokarmem. Zaliczyć do nich należy przede wszystkim fitoestrogeny, będące zwykle flawonoidami (np. daidzeina, genisteina, coumestrol, miroestrol). Występują w pokarmach roślinnych (duże ilości np. w soi). Są potencjalnie niebezpieczne, wykazując nie tylko działanie naśladujące estrogeny, lecz również wywierając efekt cytotoksyczny.

Wykazano związek dużego spożycia mleka sojowego u ciężarnych z rozwojem ostrych białaczek szpikowych u niemowląt. Jako substancja o działaniu estrogennym mogą potencjalnie zmniejszać ryzyko nowotworów piersi i gruczołu krokowego, jednak u mężczyzn są w stanie doprowadzić do impotencji, a u kobiet – do rozwoju nowotworów zależnych od receptora estrogenowego.

Definicję hormonów spełniają również czynniki wzrostu. Są one białkami lub hormonami steroidowymi. Określenia tego używa się czasem jako synonimu cytokin, ale czynniki wzrostu zawsze pobudzają podziały komórkowe, ich różnicowanie, natomiast cytokiny mogą np. prowadzić do apoptozy (poprzez receptor Fas). To liczna grupa (znanych jest ponad sto) związków chemicznych, których konkretne funkcje w organizmie są dopiero poznawane. Bada się zwłaszcza ich rolę w stanach neutropenii, leukemii, anemii, w powstawaniu nowotworów, w transplantacji szpiku, w angiogenezie. Należą do nich m.in.: adrenomedulina, czynnik wzrostu fibroblastów, płytkopochodny czynnik wzrostu, interleukiny, TGF, czynnik wzrostu hepatocytów, insulina, insulinopodobny czynnik wzrostu, czynnik wzrostu nabłonków, erytropoetyna, czynnik wzrostu keratynocytów, neurotrofiny, trombopoetyna, czynnik wzrostu śródbłonka naczyń krwionośnych, TNF i inne.

Z punktu widzenia kosmetologii i dermatologii można zakładać, że w przyszłości wykorzystywane będą m.in.: czynnik wzrostu fibroblastów (FGF – fibroblast growth factor), czynnik wzrostu keratynocytów (KGF – keratynocite GF), czynnik wzrostu nabłonków (EGF – epidermal GF) oraz czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF – vascular endothelial growth factor).

Znane są 22 FGF u ludzi. Działają mitogennie, regulująco, hormonalnie. Indukują powstanie mezodermy, rozwój neuronów (w tym różnicowanie tkanek mózgu, tworzenie sfałdowania kory, organizację w polach Brodmanna, warunkują przeżywalność neuronów u dorosłych, tworzenie synaps), zaangażowane są także w angiogenezę, tworzenie keratynocytów, gojenie ran.

FGF1-2 rozpoczynają proliferację nabłonków naczyń krwionośnych i ich organizację w „tuby”. Wykazują w tym działanie silniejsze niż VEGF i PDGF. Podobnie zachowują się w przypadku gojenia ran, dodatkowo tam powodują nasilenie proliferacji fibroblastów. FGF7 i FGF10 (są również znane jako KGF – czynnik wzrostu keratynocytów) nasilają namnażanie, migrację i różnicowanie komórek nabłonka. Większość FGF wiąże się z siarczanem heparanu w skórze właściwej.

Trwają obecnie próby stosowania FGF w medycynie, w naprawie tkanek koniecznej w przypadku oparzeń oraz owrzodzeń.

KGF to FGF7 i FGF10. Odgrywają kluczową rolę w fazie epitelializacji przy gojeniu ran. W celu skutecznego oddziaływania na komórki, KGF muszą połączyć się z receptorami dla czynnika wzrostu fibroblastów oraz dodatkowo – z heparyną.

TGF (transforming growth factor lub tumor GF – różnicujący czynnik wzrostu) to łączne określenie dla TGFα i TGFβ (to zupełnie inaczej zbudowane i działające przez inne receptory czynniki wzrostu). Nazwa pochodzi od tego, że m.in. mogą (ale nie muszą) wywoływać transformację nowotworową komórek docelowych. TGFα jest produkowany przez makrofagi, komórki mózgu, keratynocyty. Pobudza rozwój nabłonków. Z drugiej jednak strony jego zwiększoną aktywność obserwuje się w przypadku niektórych nowotworów. TGFβ (1, 2, 3) odgrywa rolę w różnicowaniu komórek, rozwoju płodowym, regeneracji tkanek, ale i on ma zwiększoną aktywność w niektórych nowotworach. W hodowlach komórkowych (fibroblasty nerki szczura) TGF pobudzają transformację nowotworową, proliferację i wzrost, z pominięciem mechanizmów kontroli międzykomórkowej.

EGF, czyli czynnik wzrostu nabłonków, pobudza różnicowanie i wzrost komórek po związaniu z receptorem EGFR. Jego aktywność regulowana jest częściowo przez obecność jodu. Po jego połączeniu z receptorem zwiększa się w komórce aktywność glikolizy, synteza białek, proliferacja. W medycynie zaczęto używać rekombinowanego EGF w przypadkach owrzodzeń stopy cukrzycowej, jednak z niepewnym skutkiem, a bezpieczeństwo jest jeszcze bardzo słabo przebadane. Częste mutacje mogą prowadzić do nadmiernej ekspresji receptora dla EGF i niekontrolowanych podziałów, co jest związane z powstawaniem nowotworów (najczęściej dotyczy to odbytnicy, płuc, naskórka głowy i szyi); 30% nowotworów nabłonków wiąże się z nadmierną ekspresją receptora dla EGF, stąd kodujący go gen jest traktowany jako onkogen. W chemioterapii przeciwrakowej istnieją leki celowane w EGFR i szczepionki celowane przeciwko EGF (prowadzące do produkcji przeciwciał przeciwko EGF).

Czynniki wzrostu silnie pobudzają namnażanie komórek i ich aktywność, więc to obiecujący przedmiot badań w kierunku wspomagania odnowy tkanek. Jednak przy obecnym stanie wiedzy nie są one jeszcze w praktyce używane. Wciąż poddawane są analizom, ponieważ ich skuteczność jest na razie minimalna, a zagrożenie powstaniem nowotworów – duże. W praktyce więc stosuje się nie tyle czynniki wzrostu, ile ich inhibitory, jak bewacizumab, hamujący działanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) – VEGF bowiem zwiększa aktywność w przypadku nowotworów, umożliwiając tworzenie przerzutów. Bewacizumab wykazuje dzięki temu wyraźną skuteczność przeciwko nowotworom piersi (sutka), jelita grubego, trzustki i gruczołu krokowego.

Niestety, czynniki wzrostu są już stosowane w kosmetologii, co budzi pewne obawy. Skoro badania kliniczne na razie nie dopuszczają szerokiego ich użycia w medycynie, trudno się spodziewać, żeby producenci kosmetyków mieli głębszą wiedzę na temat ich skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.