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Beginnen will ich mit einem kurzen „geschichtlichen Rückblick“ und zwar einmal zur Krankheit „Diabetes mellitus“ und dann noch ganz kurz die hochinteressante Entwicklung des „Insulins“.

„Diabetes ist eine rätselhafte Erkrankung.Die Krankheit ist nicht sehr häufigund besteht in einem Zerfließendes Fleisches und der Glieder zu Urin.”

So beginnt der griechische Arzt Aretaios von Kappadokien (81 – 138 n.Chr.) seine klassische Betrachtung über den Diabetes.

Von der Antike bis in die Gegenwart wird von dieser Krankheit berichtet.

Das medizinische Wissen hat sich seitdem deutlich erweitert, das Leiden der Patienten hat sich vermindert, aber die Erkrankung ist viel häufiger geworden.

Ein anderer berühmter griechischer Arzt, Galen von Pergamon (ca. 130-210 n. Chr.) – genannt Galen –, sah in Diabetes ein Nierenleiden.

Die Therapie hieß für Galen:

Überwindung der Säfteschärfe, Verlangsamung der Blutbewegung, Kühlung der Nierenhitze.

Im Mittelalter vertiefen die arabischen Ärzte die antiken theoretischen und therapeutischen Kenntnisse.

So veröffentlichte der arabische Universalgelehrte Abd al-Latif al-Baghdadi (1163-1231) im Jahr 1225 ein ganzes Traktat über Diabetes.

Dagegen geht das lateinische Mittelalter kaum auf die Erkrankung ein.

Mit Ausnahme von Paracelsus (1493-1541; schweizerisch-österreichischer Arzt, Alchemist, Astrologe, Mystiker und Philosoph – Theophrastus Bombast von Hohenheim, fälschlich auch Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim genannt, seit 1529 sich Paracelsus nennend), der die traditionelle Verknüpfung des Diabetes mit Nieren und Magen aufgibt.

Er bringt biochemische Prinzipien ins Spiel und hält Diabetes für eine entgleiste Verbindung von Sulphur/Sulfur (Schwefel) und Salzen im Blut. Diese würden in die Nieren übergehen, diese erhitzen und starke Urinausscheidungen hervorrufen.

Sprung ‚zurück‘:

Schon in der Antike litten die Menschen an und unter Diabetes.

Nur wusste damals niemand, woher die Krankheit kam und wie man sie behandeln konnte. Jahrtausende lang siechten die Kranken dahin, bis sie völlig abgemagert starben.

Der Begriff Diabetes mellitus leitet sich vom griech. Diabainein (= hindurchfließen) und dem lat. mellitus (= honigsüß) ab.

Das Krankheitsbild wurde erstmals vor etwa 3500 Jahren in Ägypten beschrieben.

In der Schweiz definiert Johann Conrad Brunner (1653-1727 – Schweizer Arzt, Anatom und Physiologe) die Zusammenhänge von Diabetes und Bauchspeicheldrüse.

Im Jahre 1889 fanden Freiherr Josef von Mering (1840-1908 / deutscher Internist und Pharmakologe; er forschte auf den Gebieten Physiologie und Pharmakologie) und Oskar Minkowski (1858-1931 / litauisch-deutscher Internist) heraus, dass es sich beim DM definitiv um eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse handelt.

Beide experimentierten nit Fettstoffwechselstörungen und entfernten dazu einem Hund die Pankreas vollständig.

Die Folgen blieben nicht aus:

Das Tier zeigte zunächst alle Anzeichen eines Diabetes wie übermäßigen Durst, große Harnmengen, Abmagerung trotz reichlicher Nahrungszufuhr und es verstarb dann recht bald.

Anders als Johann Conrad Brunner untersuchte er den Urin des Tieres auf Glucose und kann so den Nachweis eines Diabetes mellitus führen.

Fakt:

Die Bauchspeicheldrüse gilt wieder als lebenswichtiges Organ, Mering + Minkowski nennen die Erkrankung „Pankreas-Diabetes" und auf diesem Boden können später weitere Forschungen zur inneren Sekretion der Hormone geführt werden.

Die beiden stellen dabei unter anderem auch das Auftreten von Aceton im Harn heraus, die Acetounurie.

Minkowski beginnt dann auch, diese neuen Erkenntnisse praktisch anzuwenden.

Er stellte nämlich fest, dass die diabetischen Symptome ausbleiben, wenn man den Versuchstieren Teile der entfernten Pankreas unter die Haut verpflanzt.

„Das war der eigentliche Beginn einer Organ-Therapie!“

Das Wettrennen um einen wirksamen Pankreas-Organ-Extrakt hat begonnen.

Also injiziert er den Hunden Extrakte aus „Pankreas-Saft", was aber zunächst nur zu Gewebsuntergängen führt.

Es dauerte dann weitere 32 Jahre, bis 1921 Sir Frederick Grant Banting (1891-1941 / kanadischer Chirurg und Physiologe), John James Richard MacLeod (1891-1041 / schottisch-kanadischer Physiologe) und Charles Herbert Best (1899-1978 / US-amerikan.-kanadischer Physoiologe und Biochemiker) die Blutzucker-senkende Substanz der Pankreas, das

Insulin, entdeckten.

Vor dem ersten Einsatz dieses Peptid-Hormons () im Jahre 1922 führte ein Insulinmangel-Diabetes unweigerlich zum Tode!

Etwa zeitgleich wurden die ersten Medikamente mit blutzucker-senkenden Eigenschaften identifiziert.

Die kontinuierliche Weiterentwicklung der oralen Antidiabetika (OAD) sowie der Insulin-Therapie bis zur heutigen Zeit führte schließlich dazu, dass die Lebensqualität der Patienten gestiegen ist und die Entstehung der diabetischen Folge-Erkrankungen verhindert bzw. verlangsamt werden kann.

Übrigens:

In der Antike wurde die Diagnose „Diabetes mellitus“ durch eine Geschmacksprobe des Urins gestellt, denn der Harn von Personen mit Diabetes weist bei erhöhtem Zuckerspiegel infolge der Zucker-Ausscheidung im Urin einen durch den Zucker süßlichen Geschmack auf.

Nun zur Historie der Krankheit in chronologischer Abfolge.

Zu beginnen ist bereits in der „Antike“:

Schon um 100 n. Chr. schreibt Aretaios von Kappadozien (80-138 n.Chr. / er war ein griech. Arzt / er lebte in Kappadozien/ Kleinasien und Ägypten; er schrieb ein 2-bändiges heilkundliches Kompendium und ein 8-bändiges Lehrbuch über chronische Krankheiten, darunter Diabetes mellitus und Epilepsie):

„Der Diabetes ist eine rätselhafte Erkrankung“.

Er beschreibt die Symptome und den Verlauf:

Diabetes ist ein furchtbares Leiden, nicht sehr häufig beim Menschen, ein Schmelzen des Fleisches und der Glieder zu Harn... Das Leben ist kurz, unangenehm und schmerzvoll, der Durst unstillbar, ... und der Tod unausweichlich“.

Die Hl. Hildegard von Bingen (1098-1179 – Benediktinerin, Äbtissin und vor allen Dingen eine hochgeachtete „Universalgelehrte“ und Kräuter- und Pflanzenkundige – sie ist Gründerin der nach ihr benannten ‚Hildegard-Heilkunde‘) empfahl zur Behandlung des Diabetes die Einnahme des Bertram-Wurzel-Pulvers (Radix Pyrethri einem Ableger der Anacyclus pyrethrum (Bertram-Wurzel auch genannt ‚Deutscher Bertram‘).

Dann ein gewaltiger Sprung ins 17. Jahrhundert:

Hier beschreibt Thomas Willis (1621-1675 / er war ein engl. Arzt und gilt als „Begründer der Anatomie“ – er entdeckte den Arterienring im Gehirn, den „Circulus arteriosus Willisii“ und er führte die noch heute gültige Nummerierung der Hirnnerven ein!):

Er beschrieb den „honig-süßen“ Geschmack des Urins bei Diabetikern.

Willis beschrieb auch die Symptome der diabetischen Neuropathie bei seinen Patienten.

Heilen konnte er den Diabetes nicht:

Er beobachtete zwar, dass es Patienten unter einer extrem hypokalorischen (= deutlich bzgl. der Energie-Zufuhr verminderten) Diät vorübergehend besser ging; er kannte aber die Zusammenhänge noch nicht. Im Gegensatz zu seiner Kollegenschaft, die den Diabetes als reine Nierenkrankheit ansahen, vermutete er jedoch bereits, dass die Ursache im Blut liegen müsse.

1683 entfernte Johann Konrad Brunner (1653-1727 – Leibarzt des Kurfürsten von der Pfalz, von diesem in den Adelsstand erhoben als „Brunn von Hammerstein“) Hunden die Bauchspeicheldrüse und beobachtete als Folge extremen Durst und Polyurie; er gilt somit als Entdecker des pankreopriven Diabetes mellitus.

Weiter ins 18. Jahrhundert:

Matthew Dobson (1745-1784 – engl. Arzt und experimenteller Physiologe) experimentierte mit dem Urin von Diabetikern. Durch Verdampfung trennte er die flüssigen von den festen Bestandteilen. Übrig bleibt laut Dobson eine weiße Masse …

„... vom Geschmack dem braunen Zucker gleich. Ich glaube, dass beim Diabetes stets eine zuckerähnliche Masse ausgeschieden wird. Diese, und dafür spricht der süße Geschmack des Blutserums, ist schon im Blute präformiert."

Die genaue Zuckerart kannte er jedoch nicht, denn dass es sich aus physiologischen Gründen nur um Glucose handeln kann ist damals noch nicht bekannt. Seine Ergebnisse geben jedoch anderen Forschern die weitere Richtung vor: um welchen Zucker handelt es sich und wie kommt er in den Urin von Diabetikern?

Francis Home (1719-1813 – schottischer Chemiker und Arzt und auch Militärarzt; Prof. für Pharmazie in Edinburgh) gelang 1780 der Nachweis von Zucker im Urin von Diabetikern, indem er ihn vergären lässt.

Seinem Landsmann John Rollo M.D. (1749-1809, ebenfalls schottischer Militärarzt; er wurde bekannt durch seine Arbeiten auf dem Gebiet der Diabetes-Diät) gelang der Nachweis von Zucker im Blut. Er stellte fest, dass das Blut von Gesunden nach ungefähr 4 Tagen Spuren von Fäulnis zeigt, das von Diabetikern jedoch nicht. Versetzt man aber „gesundes" Blut mit Zucker, so stoppt auch das die Fäulnis.

Noch immer ist dieser geheimnisvolle Zucker nicht identifiziert.

Die Grundlagen hierzu legt 1835 der Italiener Felice Ambrosiani (1790-1843), dem es gelang, aus dem Blut und dem Urin von Diabetikern Zuckerkristalle zu isolieren.

Im Jahre 1788 beschreibt der engl. Arzt Thomas A. Cowley erstmals einen Zusammenhang zwischen „Diabetes und Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse“.

1794 wurde von Johann Peter Frank (1745-1821 – deutscher Arzt; er gilt als Begründer der öffentlichen Hygiene und eines sozial-medizinisch geprägten Gesundheitsdienstes) erstmals die Unterscheidung zwischen Diabetes mellitus und Diabetes insipidus – deutscher Name: „Wasserharn-Ruhr“ – getroffen.

Weiter auf unserer Zeitenreise hinein ins 19. Jahrhundert.

Nunmehr häufen sich die Erkenntnisse.

1860 behandelte der niederländische Arzt und Gesundheits-Offizier Joseph Alexander Fles (1819–1905) einen Diabetiker mit Extrakten aus Kälber-Pankreas [Hinweis: das war ein erneuter Behandlungsversuch mit „Organ-Therapeutika“!]

1864 veröffentlichte er seine Versuche.

1869 beschreibt Paul Langerhans (1847-1888 / deutscher Pathologe und Arzt) in seiner Dissertation die Inselzellen in der Pankreas; deren Funktion untersucht er allerdings nicht.

Langerhans entdeckte 1869 die „Langerhans‘schen Inseln“ in der Pankreas, die u.a. „Insulin“ produzieren (Nebenbei: außer den nach ihm benannten beta-Zellen der Pankreas sind auch benannt die „Langerhans’schen Haut-Zellen!).

Langerhans gelang der Durchbruch in der Diabetes-Forschung.

Der englische Arzt John Langdon-Down (1828-1896 / er ist Namensgeber für die Trisomie = M. Down) veröffentlichte 1869 einen Behandlungs-Versuch mit Pankreatin.

1875 veröffentlichte Apollinaire Bouchardat (1806-1886 / französ. Arzt, Apotheker, Chemiker / Prof. für Hygiene in Paris / er machte sich bes. verdient um die Behandlung von Diabetikern) in Paris sein Werk „De la glycosurie ou Diabète sucré son traitement hygiénique“ (Von Glykosurie und Diabetes mellitus seine hygienische Behandlung), in dem er grundlegende und bis in die Gegenwart wichtige Prinzipien der Diabetes-Behandlung darlegte, unter anderem eine spezielle Diät, die Rolle von Gewichtsreduktion und von körperlicher Aktivität sowie die Bedeutung einer Stoffwechsel-Kontrolle und einer Schulung der Patienten.

Er gilt als Mitbegründer der „Diabetologie“.

1880 prägte der französische Arzt und Diabetologe Étienne Lancereaux (1829-1910) in einer Veröffentlichung die Begriffe 'Diabète maigre‘ – „magerer Diabetes“ – und ‚Diabète gras‘ – „fetter Diabetes“ – und begründete damit die Unterscheidung verschiedener Diabetes-Formen.

Außerdem leistete er wichtige Beiträge zum Verständnis der Zucker-Krankheit, so z.B., dass Diabetes eine Erkrankung der Pankreas ist.

Wilhelm Olivier von Leube (1842-1922 / deutscher Pathologe, Internist, Neurologe / Schüler des berühmten Münchner Internisten Hugo von Ziemssen / er erwarb sich besondere Verdienste um die Behandlung der Magen- und Darm-Krankheiten mit Magensonde und Magenpumpe. Außerdem entwickelte er gemeinsam mit Isidor Rosenthal [deutscher Physiologe] die Leube-Rosenthalsche Fleischsolution als besonders Magen-schonendes Nahrungsmittel. Dabei handelte es sich um Rindfleisch, das mittels Überhitzung und Behandlung mit Salzsäure in eine weiche Masse verwandelt worden war):

1889 beschreibt er den häufigen Zusammenhang von Pankreas-Erkrankungen und Diabetes mellitus.

Noch einmal zurück zu Minkowski und von Mehring:

Oskar Minkowski (1858-1931 – litauisch-deutscher Arzt, Prof. in Straßburg / er gilt als einer der größten und bedeutendsten Diabetes-Forscher im deutsch-sprachigem Raum):

Zu seinen herausragenden Leistungen gehört die Entdeckung der Bedeutung der Pankreas für den Kohlenhydrat-Stoffwechsel, wodurch grundlegende Fortschritte in der Therapie des Diabetes ermöglicht wurden, sowie die Entdeckung der Vergrößerung der Hypophyse Hirnanhangdrüse) als Ursache der Akromegalie.

Joseph Freiherr von Mehring (1849-1908 – dt. Mediziner, Forscher auf dem Gebiet der Physiologie und Pharmakologie – er entwickelte mit Emil Fischer u.a. das Schlafmittel „Barbital“ („Veronal“) – er war mitbeteiligt an der Synthese des Schmerz- und Fieber-Wirkstoffes „Paracetamol“):

Berühmt wurde er durch die Entdeckung der Bedeutung der Pankreas für den Stoffwechsel.

Er entfernte einem Hund die Pankreas, um die Folgeerscheinungen zu studieren. Einige Zeit später zeigten sich bei dem Hund die typischen Anzeichen eines Diabetes mellitus.

Von Mering konnte die Zusammenhänge zwischen Zuckerkrankheit und der Pankreas herstellen.

Dadurch waren die Grundlagen zur Entdeckung des Insulins gelegt.

Zusammen mit Oskar Minkowski trug er damit dazu bei, die vom französischen Arzt Étienne Lancereaux (1829-1910 / französ. Arzt und Diabetologe) vertretene These zu bestätigen, dass die Ursache des Diabetes in der Bauchspeicheldrüse zu suchen sei.

1893 nennt der französische Pathologe und Histologe Gustave-Edouard Laguesse (1861-1927 / Prof. für Histologie an der Uni Lille) die kleinen Zell-Anhäufungen („Handy-Cluster“) zu Ehren von Paul Langerhans „Ilots de Langerhans“, „Langerhans-Inseln“.

Er postuliert auch ihre Funktion als endokrines (hormon-produzierendes) Gewebe mit regulatorischer Wirkung auf den Stoffwechsel.

Seine Forschung wurde als ein wichtiger Schritt auf dem Weg der Entdeckung eines neuen Hormons in den frühen Tagen der Hormon-Forschung gewertet.

Ebenfalls 1893 versucht Oskar Minkowski die Zufuhr eines Pankreas-Extraktes durch subkutane Injektion.

Minkowski, Hédon und Thiroloix entdecken, dass nach Entfernung der Pankreas der Diabetes ausbleibt, wenn Pankreas-Substanz irgendwo unter die Haut transplantiert wird [ein weiterer Behandlungs-Versuch i.S.d. „Organ-Therapie“ ()].

1898 veröffentlicht Carl Harko von Noorden (1858-1944 / dt. Internist / Begründer des heutigen „Krankenhaus Frankfurt-Sachsenhausen“, Privatklinik für Zuckerkranke = 1. Fachklinik für Diabetes in Europa! / Schwerpunkt seiner wissenschaftl. Betätigung: Erforschung und Behandlung von Stoffwechsel-Krankheiten. Bekannt wurde er durch die Entwicklung einer Diät-Haferkur schon im Jahre 1902, die den Blutzuckerspiegel senkt. Diese wird auch heute zur Behandlung dieser Krankheit angewendet) die zweite Auflage von „Die Zuckerkrankheit und ihre Behandlung“.

Wenden wir uns dem 20. Jahrhundert zu:

1900 erkannte Leonid V. Sobolew (1876–1919) die „Inseln“ als Produktionsstätten Blutzucker-senkender Substanzen.

1903 entwickelte Georg Ludwig Zülzer (1870–1949 / dt. Kinderarzt und Internist / Forscher auf dem Gebiet Diabetes) einen therapeutischen Pankreas-Extrakt, der den Blutzucker senken konnte und der erster Ansatz zur Therapie des Diabetes war.

Wegen schwerer Nebenwirkungen, die möglicherweise allergischer Natur waren, konnte das als „Zülzer-Extrakt“ (von Schering als „Acomatol®“ vertrieben) bezeichnete Präparat jedoch nicht beim Menschen eingesetzt werden.

Es ist nicht vollständig rekonstruierbar, ob diese Reaktionen auf Verunreinigungen des Extraktes, einer immunologischen Abwehr-Reaktion des Körpers oder auf einer durch eine Überdosierung ausgelösten Unterzuckerung (Hypoglycämie) beruhten.

Ab diesem Zeitpunkt ist die Geschichte der Diabetes mellitus zugleich die Geschichte des Insulins:

Der Durchbruch in der Diabetes-Therapie erfolgte 1921 durch die Entwicklung eines gereinigten Extraktes durch Sir Frederick Banting

(1891-1941 / kanad. Arzt + Forscher / Nobelpreis 1923 für die Entdeckung von Insulin (gemeinsam mit Best!) und Charles Herbert Best (1899-1978 / amerikan.-kanad. Arzt und Forscher / Mitentdecker des Insulins / Spezialgebiete der Muskel- und Sportphysiologie sowie des Kohlehydrat-Stoffwechsels und war an vielen Einzelentdeckungen maßgeblich beteiligt), mit dem sie im Januar des folgenden Jahres einem 13-jährigen Diabetiker das Leben retteten.

1909 schlug der Belgier Jean de Meyer (1878-1934 – Pathologe und Physiologe; Prof. für Pathologie) den Name „Insulin“, abgeleitet vom lateinischen „insula“ = Insel für die noch unbekannte Substanz vor.

1910 nannte Sir Edward Albert Sharpey-Schafer (1850-1935 / engl. Physiologe / er ist Erfinder der nach ihm benannten „Schafer-Methode“ zur künstlichen Beatmung / er war Entdecker des Hormons und Gehirn-Botenstoffs „Adrenalin“ / er schrieb 2 wichtige Werke: „Essentials in Histology“ und „Endocrinology“ / er war Begründer des berühmten Fachjournals „Quarterly Journal of Experimental Physiology“, 1898) die den Diabetikern fehlende Substanz aus des Pankreas „Insulin”.

Bemerkenswert:

Das Jahre vor den Entdeckerarbeiten von Banting und Best.

Wem somit der „Primat“ hinsichtlich des Namens ‚Insulin‘ zukommt, das ist aus den vorliegenden Quellen nicht klar ersichtlich.

Weiter:

Schafer published two influential works: Essentials of Histology (1885) and Endocrine Organs (1916).1916 gelang es Nicolae Paulescu (1869-1931 / rumän. Physiologe, Prof. für Physiologie an der Uni Bukarest / er gilt ebenfalls als (Mit-)Entdecker des Insulins!) erstmals, Insulin aus Pankreas-Gewebe zu gewinnen.

Er nannte das Präparat Pankrein, es war bei einem an Diabetes erkrankten Hund wirksam.

1921 veröffentlichte Paulescu seine Erkenntnisse.

1922 ließ er das Herstellungsverfahren für Pankrein in Rumänien patentieren.

Er gilt als der eigentliche Entdecker des Insulins.

[8 Monate nachdem Paulescu die Ergebnisse seiner Arbeit veröffentlicht hatte, publizierten an der University of Toronto Frederick Grant Banting

und der Biochemiker John James Richard Macleod ihre Resultate über die Hyperglykämie bei zuckerkranken Hunden und verkündeten die Entdeckung eines pankreatischen Extraktes. Ihre Veröffentlichung war eher eine Bestätigung der Ergebnisse, die Nicolae Paulescu ein paar Jahre vorher schon festgestellt hatte, mit direkten Hinweisen auf seinen Artikel]

1921 gelangen Sir Frederick Grant Banting (1891-1041 / kanadischer Chirurg und Physiologe), John James Rickard Macleod (1876-1935 / schottisch-kanadischer Physiologe) und Charles Herbert Best (1899-1978 / US-amerikan.-kanadischer Physiologe und Biochemiker) in gemeinsamen Versuchen die Extraktion von Insulin, sie nannten es Isletin.

Frühere Versuche anderer Wissenschaftler waren nicht erfolgreich gewesen, da sie die komplette gemahlene Pankreas verwendet hatten, wobei andere Verdauungssäfte der Pankreas das Inslin zerstörten.

Mit einer Ausnahme: Nicolae Paulescu (s.o.).

James Bertram Collip (1892-1965 / kanadischer Biochemiker / er gehörte zu dem Forscherteam der Universität Toronto, denen es gelang, Insulin zu isolieren) wurde von John James Richard Macleod beauftragt, Banting und Best zu unterstützen.

Collip gelang es mittels fraktionierter Eiweiß-Fällung mit hoch-prozentigem Alkohol ein wesentlich reineres Extrakt zu gewinnen.

1922 gelang dem Team um Banting, Macleod und Best die erste Rettung eines (Insulin-pflichtigen) Diabetikers.

Der 13 Jahre alte Leonard Thompson, der seit eineinhalb Jahren an der Krankheit litt, wurde von ihnen im Toronto General Hospital mit Rinder-Insulin behandelt. Schon nach drei Tagen war sein Harn frei von Zucker und Azeton.

Der im Juli 1922 behandelte Theodore Ryder, zum damaligen Zeitpunkt fünf Jahre alt, überlebte weitere 70 Jahre und erreichte damit die wahrscheinlich längste dokumentierte Überlebensdauer eines Diabetes-Patienten in der Medizin-Geschichte.

1922 wird durch den Senat der Universität Toronto ein Komitee gegründet, um die industrielle Herstellung von Insulin nach dem patentierten Verfahren zu kontrollieren. Zunächst wurde mit der Firma Lilly ein Vertrag geschlossen.

1923 brachte Eli Lilly and Company, die mit Banting und Best zusammengearbeitet hatten, in Toronto das erste Insulin-Präparat „Isletin“ auf den Markt.

1923 begann die Insulin-Produktion in Europa.

Am 31. Oktober 1923 stellten die Farbwerke Hoechst das aus Kälber- und Rinder-Bauchspeicheldrüsen hergestellte „Insulin Hoechst“ vor.

In den folgenden Jahrzehnten wurde Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen gewonnen.

Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, wurde trotzdem versucht, menschliches Insulin zu produzieren, da die Behandlung mit unmodifiziertem tierischen Insulin oft zu schwerwiegenden immunologischen Nebenreaktionen führte.

1926 gelang es John Jacob Abel (1857-1938 / US-amerikan. Biochemiker und Pharmakologe / er gilt als ‚Pionier‘ der Hormon-Forschung, er isolierte als Erster Adrenalin (er nannte es „Epinephrin“) Insulin in reiner, kristalliner Form darzustellen.

1928 gelang Oskar Paul Wintersteiner (1898-1971 / österr-amerikan. Biologe, Chemiker und Biochemiker) der Nachweis, dass Insulin ein Protein ist.

1930 eröffnete Gerhardt Katsch (1887-1961 / deutscher Internist / Prof. für Innere Medizin an der Uni Greifswald / er gilt neben Oskar Minkowski und Karl Stolte als Begründer der Diabetologie in Deutschland) in Garz auf Rügen das erste Diabetiker-Heim in Europa, wo Patienten betreut und im Umgang mit der Krankheit geschult wurden.

1937 prägte Gerhardt Katsch in seinen „Garzer Thesen“ den Begriff „bedingt gesund“ für Diabetiker.

1947 gründete er in Karlsburg (Landkreis Vorpommern-Greifswald) das zweite Diabetiker-Heim.

1926 gelingt es John Jacob Abel (s.o.) an der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore – nebenbei: seit der ‚Corona-Pandemie‘ im Jahre 2020 ist diese Universität wegen ihrer täglichen Veröffentlichungen der Corona-Erkrankungen weltweit in „aller Munde“ –, Insulin in reiner, kristalliner Form darzustellen.

1934 entwickelten David Alymer Scott (1892-1971 / kanadischer Bio-Chemiker) und Fisher in Toronto das erste Zink-Insulin, nachdem sein Forscherteam gezeigt hatten, dass Insulin Zink enthält und es dadurch in seiner Wirkung gebremst wird.

1936 wird Neutrales Protamin Hagedorn (NPH-Insulin) entwickelt.

1947 erhielten Carl Ferdinand Cori (1896-1984 / österr-US-amerikan. Pharmakologe und Biochemiker, Nobelpreisträger für Medizin, 1947) gemeinsam mit seiner Frau Gerty Theresa Cori (1896-1957 / böhmisch-US-amerikan. Biochemikerin / Nobelpreisträgerin für Medizin, 1947) und mit Bernardo Alberto Houssay (1887-1971 / argentinischer Physiologe / Nobel-Preisträger für Medizin, 1947 / Houssay lieferte wesentlich Arbeiten über Diabetes und Glucose-Stoffwechsel und über innere Sekretion) gemeinsam den Nobelpreis für Medizin für ihre Entdeckung des Verlaufs des katalytischen Glykogen-Stoffwechsels [„Cori-Zyklus“ – er beschreibt den Kreislauf von Glucose und deren Abbauprodukten zwischen Skelett-Muskel und Leber].

Der Cori-Zyklus ist wichtiger Teil des Zucker-Stoffwechsels.

Der zweite Teil des Medizin-Nobelpreises ging an Bernardo Alberto Houssay für seine Entdeckung der Bedeutung der Hormone des Hypophysenvorderlappens für den Zuckerstoffwechsel.

1950 wurde die International Diabetes Federation [IDF] gegründet.

1958 erhielt Frederick Sanger (1918-2013 / brit. Biochemiker / er erhielt zweimal den Nobelpreis: einmal für Chemie und das zweite mal ebenfalls für Chemie) den Nobelpreis für Chemie für die Aufklärung der Struktur des Insulins und seine Arbeiten zur Protein-Sequenzierung.

1980 erhielt er erneut einen Nobelpreis für Chemie, diesmal gemeinsam mit Paul Berg (geb. 1926 / US-amerikan. Molekularbiologe und Biochemiker / erhielt den Nobelpreis für Chemie) und Walter Gilbert (geb. 1932 / US-amerikan. Physiker und Biochemiker / er zählt zu den Pionieren der Molekularbiologie / Nobelpreis für Chemie) für Untersuchungen zur Ermittlung der Basensequenz in Nukleinsäuren.

1955 publizierte Frederick Sanger nach zwölfjähriger Arbeit die komplette Aminosäuren-Sequenz des Insulins.

1960 beschrieben D.S. Nicol und L.F.Smith die Struktur von Human-Insulin.

1963 gelang Prof. Helmut Gustav Zahn (1916-2004 / deutscher Chemiker) mit seinem Team an der Uni Aachen die weltweit

erste chemische Synthese von Insulin-Molekülen.

Damals konnte wegen der hierzu notwendigen mehr als 200 Synthese-Schritten dies nicht industriell genutzt werden.

Die Erkenntnis räumte aber mit dem Vorurteil auf, dass man Proteine nicht synthetisieren könne.

1964 erhielten Konrad Emil Bloch (1912-2000 / deutsch-US-amerikan. Biochemiker) und Feodor Felix Konrad Lynen (1911-1979 / deutscher. Biochemiker) gemeinsam den Nobelpreis für Medizin und Physiologie „für ihre Entdeckungen über den Mechanismus und Regulation des Stoffwechsels von Cholesterin und Fettsäuren“.

Sie schufen wichtige Grundlagen für die Behandlung von Fett-Stoffwechselstörungen, die beim Diabetes Typ 2 eine wichtige Rolle spielen.

1965 beschrieb Willy Gepts (1922-1991 – belg. Pathologe und Diabetologe / Prof. für Pathologie an der Universität Libre de Bruxelles und nachgehend an der neugegründeten und niederländisch-sprachigen Vrije Universität Brüssel) aufbauend auf einer 1958 erschienenen Veröffentlichung von Philip Medford LeCompte (1907-1998 – US-amerikan. Pathologe; tätig am Faulkner-Hospital der Tufts University Boston) eine als Insulitis bezeichnete Infiltration von Zellen des Immun-Systems in die Langerhans-Inseln als charakteristisch für den Typ-1-Diabetes und leistete damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis dieser Diabetes-Form als Autoimmun-Erkrankung.

1971 wurde die drei-dimensionale Proteinstruktur des Insulins von T.L. Blundell, J.F. Cutfield, S.M. Cutfield, E.J. Dodson, G.G. Dodson, D.C. Hodgkin, D.A. Merdola aufgeklärt.

1972 verlieh die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) erstmals die Paul-Langerhans-Medaille für Forschungs-Leistungen auf dem Gebiet der Diabetologie.

Ausgezeichnet wurde der schwedische Forscher R. Luft für seine Forschungsarbeiten „The Pathogenesis of Diabetes mellitus in Man“.

Übrigens:

Der Preisträger des Jahres 2018 war Prof. Dr. Jens Claus Brüning (geb. 1966 – deutscher Molekularbiole und Genetiker / tätig an der Uni Köln am Lehrstuhl für Genetik / er ist wissenschaftlicher Koordinator des Exzellenzclusters „CECAD“) u.a. für seine Forschungsarbeiten „ZNS-abhängige Kontrolle der Glucose-Homöostase.

1979 gelangen Rainer Obermaier und Rolf Geiger bei Hoechst die enzymatische Synthese von Human-Insulin aus Schweine-Insulin.

Ebenfalls 1979 entwickelten David VanNorman Goeddel (geb. 1951 / US-amerikan. Biochemiker und selbständiger Biotechnologie-Unternehmer) und seine Forschergruppe ein Verfahren zur gen-technischen Voll-Synthese von Humaninsulin aus Escherichia-Coli Bakterien.

Im selben Jahr entwickelt Prof. Werner Otto Carl Creutzfeld (1924- 2006 – deutscher Internist; war lange Jahre Direktor der Abteilung Gastro-Enterologie und Endokrinologie der Universität Göttingen) das „Inkretin-Konzept“.

Inkretine führen nach Nahrungsaufnahme Glucose-abhängig zu einer vermehrten Freisetzung von Insulin.

Leider ließ sich diese Entdeckung noch nicht nutzen, da die Plasma-Halbwertzeit viel zu kurz war. Zu schnell wurden die Inkretine (vor allem GLP-1) wieder inaktiviert. Aber der Anreiz für weitere Forschung auf diesem Gebiet war geschaffen

1974 war ihm von der DDG die Paul-Langerhans-Medaille verliehen worden.

1980 kamen die ersten Insulinpumpen – anfangs noch einfache Geräte, die bisher zur Schmerztherapie eingesetzt wurden –auf den Markt. Der „Mill-Hill Infusor“ oder die „Auto Syringe 6C“ haben nur eine feste Förderrate und den Bolus muss man von Hand durch drehen an einer Schraube abrufen.

Die erste „richtige“ Insulinpumpe wurde dann in Deutschland vorgestellt: die Siemens „Promedos E1“.

1982 war es erstmals möglich, dieses durch gentechnisch veränderte Bakterien in großer Menge herzustellen.

Inzwischen übernehmen auch Hefepilze diese Aufgabe.

1983 Erst-Einführung des Human-Insulins.

Ist es in der Verträglichkeit den beiden anderen Insulinen (CR = Rinder-Insulin, CS = Schweine-Insulin, HM = Human-Insulin) auch deutlich überlegen, so ergeben sich doch Schwierigkeiten bei denen, die von Tier-Insulin umsteigen wollen. Viele davon bemerken ihre Hypoglykämien nicht mehr rechtzeitig.

1985 wurde der erste Insulin-Pen, der NovoPen® von Novo Nordisk, auf den Markt gebracht.

1991 wurde der Geburtstag von Frederick Banting von der IDF

und der WHO zum Welt-Diabetes-Tag bestimmt der …

14. November.

1992 entdeckt der US-amerikan. Endokrinologe John Eng ein Enzym im Speichel der Gila-Krustenechse, das die gleichen Auswirkungen wie das menschliche Darmhormon GLP-1 (Glucagon-Like-Peptide) hat, im Organismus aber nicht so schnell inaktiviert wird. Es handelt sich um Exendin-4.

„Es steuert die Insulin-Produktion im Körper eigenständig und es wird erst dann aktiv, wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist“, erläuterte Privat-Dozent Dr. Oliver Schmidt (Institut für Diabetes-Forschung München).

1996 kam mit Lispro® von Eli Lilly and Company das erste schnell-wirkende Insulin-Analogon auf den Markt.

Zuletzt noch hinein ins 21. Jahrhundert:

2000 kamen nach den kurzwirkenden Analoga – Insulinaspartat – Humalog® von Eli Lilly and Company und NovoRapid® von Novo Nordisk Pharma GmbH gibt es nun auch ein lang-wirkendes Analogon ():

Das Insulin Glargin (Lantus®).

Auch auf dem Sektor der oralen Therapie tat sich einiges:

Die Gruppe der Glinide Repaglinide (Novonorm® von EMRA-MED Arzneimittel) wird um die Nateglinide (Starlix® von Novartis Pharma) ergänzt.

Die Thiazolidindione (Glitazone) – bereits 1997 entwickelt aber durch das Präparat „Troglitazone" (Rezulin®, Resulin®, Romozin® und Noscal®) schwer unter Beschuss geraten (es kam zu fatalen, tödlich verlaufenden Zwischenfällen mit der Lebertoxizität mit der Folge, dass die Wirksubstanz weltweit vom Markt genommen worden war) – erleben einen neuen Aufschwung durch die Präparate Rosiglitazon (Avandia® von SmithKline Beecham/SKB) und Pioglitazon (Actos® von Pharma Gerke).

Damit standen jetzt Präparate zur Therapie des DM-Typ-2 zur Verfügung, die direkt an den Ursachen ansetzen, indem sie die Insulin-Resistenz vermindern.

! Achtung !

Inzwischen wurde wegen starker Nebenwirkungen und Todesfällen Rosiglitazon vom Markt genommen!

2002 brachte Novo mit Insulin aspart (NovoRapid®) das zweite schnell-wirkende Analoginsulin auf den Markt.

2004 wurde Insulin detemir von Novo (Levemir®) als zweites Langzeit-Analoginsulin verfügbar gemacht.

2005 wird mit Pramlintide (US-Handelsname: Symlin® von AstraZeneca), einem Analogon des Hormons Amylin das erste Medikament für Typ-1- und Typ-2-Diabetiker von der FDA zugelassen.

Ebenfalls im Jahre 2005 wird von der FDA das GLP-1-Analogon Exenatide (Byetta® von AstraZeneca) zugelassen.

Exenatide erhöht Glucose-abhängig den Insulinspiegel und muss zweimal täglich gespritzt werden.

2006 wurde es auch von der europäischen EMEA zugelassen und kam 2007 nach Deutschland.

2006 wurde mit Insulin glulisin (Apidra® von Sanofi-Aventis) das dritte schnell-wirkende Analoginsulin zur Verfügung gestellt.

Im gleichen Jahr wird von der FDA win neues Inkretin-Mimetikum, das „Sitagliptin“ (Januvia® von MSD Sharp & Dohme / Xelevia® von Berlin-Chemie), zur Behandlung von DM-Typ-2 zugelassen. Es setzt auch auf den Inkretin-Effekt, aber von der anderen Seite: es blockiert das körpereigene Enzym DPP-4, (Dipeptidylpeptidase-4; d.i. ein überall im Körper vorhandenes Enzym, das im Endothel verschiedener Organe und auch frei zirkulierend im Blutplasma messbar ist. DPP-4 wird auch auf der Zellmembran aktivierter T-Lymphozyten und anderer Zellen als CD 26 exprimiert) das für die schnelle Inaktivierung des körpereigenen GLP-1 verantwortlich ist.

Der Inkretin-Effekt kann so auch mit einem oralen Anti-Diabetikum genutzt werden. Die europäische Zulassung und der Vertrieb in Deutschland kamen ein Jahr später.

2007 folgte ein zweiter Wirkstoff, das „Vildagliptin“ (Galvus® von Novartis / Jaira® von UCB).

Aber:

2014 wurden alle Arzneimittel als Mono- wie als Fixkombination mit Vildagliptin vom Markt genommen.

Zueletzt ist 2010 als 3. DPP-4-Hemmer zugelassen worden „Saxagliptin“ (Onglyza® von Bristol Myers Squibb).

In den Folgejahren sind weitere DPP-4-Inhibitoren zur Therapie Typ-2-DM zugelassen worden: zuerst „Linagliptin“ (Trajenta® von Boehringer Ingelheim), dann „Alogliptin“ (Vipidia® EU von Takeda).

„Denagliptin“ (Redona® von GlaxoSmithKline), „Dutogliptin“ (Phonomix Corp.) und „Gemigliptin“ (LG Life Sciences, Korea) sind zuletzt zur Therapie beim DM-Typ-2 zugelassen worden.

Aber:

Neben Vildagliptin-haltigen Medikamenten wurde auch im Jahre 2013 Linagliptin in Deutschland vom Markt genommen!

Parallel zur Entdeckung der DPP-4-Hemmer wurden die GLP-1-Analoga (Glucagon-Like-Peptide-1) oder Inkretin-Mimetika – bereits seit Anfang der 1980er Jahre hatte der anerkannte Diabetologe Prof. Dr. Werner Creutzfeld (s.o.) an den Grundlagen geforscht, daneben die Brüder Prof. Dres. Burkhard Göke (LMU München – er hatte mit Prof. Creutzfeld an der Uni Göttingen zusammengearbeitet) und Rüdiger Göke (Kirchhain) – entdeckt bzw. zur Anwendungsreife gebracht; derzeit zur Therapie zugelassen Liraglutid (Victoza® von Novo Nordisc).

Das war aber noch nicht das „Ende der Fahnenstange“ mit der Entwicklung neuer und weiterer Antidiabetika.

Dann waren an der Reihe die „SGLT-2-Hemmer“ (Sodium Dependent Glucose Co-Transporter, vom Typ 2) () – das ist ein Transport-Protein im proximalen Tubulus der Niere. SGLT-2 hat einen sehr hohen Anteil an der ‚Glucose-Rückresorption‘. Die Gefahr einer Hypoglykämie wird dadurch verringert. Außerdem bleibt durch die selektive Hemmung des SGLT-2 der Elektrolyt-Haushalt unberührt. Nach und nach kammen folgende SGLT-2-Inhibitoren auf den Markt: „Dapagliflozin“ (Forxiga® von Bristol-Meyers Squibb), „Empagliflozon“ (Jardiance® von Boehringer Ingelheim) und „Canagliflozon“ (Invokana® von Janssen-Cilag).

Aber:

Bereits wenige Jahre nach Markteinführung bereits wurden Canagliflozon-Präparate 2014 vom Markt genommen.

Zuletzt sind zugelassen worden als SGLT-2-Hemmer:

„Sergegliflozin“ (GlaxoSmithKline) und „Remogliflozin“ (Kissei Pharmaceuticals Japan).

Weitere „GLP-1-Antagonisten“ () – nach Exenadide (Byetta®) – sind inzwischen ebenfalls zugelassen, so: Exenadide-LAR (Bydurion® von Lilly).

Ferner „Liraglutid“ (Victoza® von Novo Nordisc), „Liraglutid + Insulin Degludec“ (Xultophy® von Novo Nordisc), „Lixisenatide“ (Lyxumia® von Aventis Sanofi), „Albiglutide“ (Eperzan® von GlaxoSmithKline), „Dulaglutide“ (Trulicity® von Lilly).

Aber:

„Lixisenatide“ ist bereits 2014 vom Markt genommen worden und

„Liraglutid + Insulin Degludec“ ist am 01.08.2016 vom Markt genommen worden.

Bereits 2010 waren die Studien mit den GLP-1-Hemmern: „Taspoglutide“ (von Roche) und „Semaglutide“ (Ozempic® von Novo Nordisc) von den Herstellern eingestellt worden. Wegen schwerer Überempfindlichkeits-Reaktionen und signifikanter Magen-Darm-Beschwerden.

Ich gehe mit hoher Sicherheit/Wahrscheinlichkeit davon aus, dass zum Zeitpunkt, an dem dieses Buch im Handel sein wird, weitere Wirkstoffe zur Therapie von DM Typ-1 und Typ-2 entwickelt und in der Testphase der Arzneimittelprüfung sich befinden werden.

„Schaun wir mal!“

Bleiben wir noch eine Weile beim …