Читать книгу Toksykologia. TOM 2. Toksykologia szczegółowa i stosowana - Kamil Jurowski - Страница 11

Można zaryzykować twierdzenie, że nieorganiczne związki ołowiu (szczególnie Pb(II)) są z najdokładniej zbadanymi ze wszystkich czynników toksycznych. Narażenie zawodowe może występować w wielu różnych sytuacjach (np. produkcja akumulatorów, procesy hutnicze), chociaż w mniejszym stopniu niż kiedyś. Ołów jest również obecny w środowisku naturalnym (np. w kurzu), chociaż po zakazie wprowadzania ołowiu (w postaci tetraetylku ołowiu) do benzyny jako środka przeciwstukowego ekspozycja na ten metal drastycznie się zmniejszyła. Należy jednak uwzględnić proces samooczyszczania się danego elementu środowiska. Narażenie i ryzyko są zwykle oceniane przez monitorowanie biologiczne, głównie zawartości jonów ołowiu we krwi. Badanie stężenia jonów ołowiu(II) we krwi ma jednak pewne ograniczenia, ponieważ przy wysokiej ekspozycji następuje nasycenie ołowiem. Ołów kumuluje się zarówno w zębach, jak i szkielecie, gdzie jego obecność można określić za pomocą metod in vivo, które odzwierciedlają długoterminowy wychwyt. Należy zaznaczyć, że kumulacja ołowiu w kościach zachodzi przez całe życie, a trwałe wbudowanie tego metalu do tkanki kostnej polega na zastępowaniu jonów wapnia w krysztale hydroksyapatytu [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]. Efekty toksyczne związane z ekspozycją na związki ołowiu można zaobserwować w:

Tabela 27.3.

Charakterystyka toksykologiczna ołowiu

Losy w ustroju	Wchłanianie	Inhalacja. Tą drogą wchłania się 30–40% ołowiu. Wchłanianie zależy nie tylko od zawartości jonów ołowiu we wdychanym powietrzu, lecz także od wielkości wentylacji minutowej. Wysiłek fizyczny nasila wchłanianie ołowiu drogą oddechową przez zwiększenie pojemności minutowej. Dzieci mają większą przemianę metaboliczną i większą pojemność minutową w stosunku do powierzchni ciała oraz są bardziej aktywne fizycznie, dlatego są grupą najbardziej wrażliwą na narażenie na ołów. Stwierdzono u dzieci 2,7-krotnie większe odkładanie cząstek ołowiu w układzie oddechowym w porównaniu z dorosłymi.Ołów może być wdychany jako aerozol, a sposób osadzania się wdychanego ołowiu w drogach oddechowych zależy od wielkości jego cząstek; jeśli ich średnica wynosi > 5 μm, to ołów jest głównie osadzany w górnych drogach oddechowych i oczyszczany przez mechanizm śluzowo-rzęskowy, a następnie połykany; część tego ołowiu jest następnie absorbowana z przewodu pokarmowego.
		10–60% cząstek wdychanych przez usta o wielkości 0,01–5 μm osadza się w przewodzikach pęcherzykowych; dla cząstek wdychanych przez nos odsetek osadzających się cząstek jest niższy. Większość ołowiu osadzonego w części pęcherzykowej płuc jest wchłaniana. Szybkość absorpcji zależy od rozpuszczalności związków chemicznych ołowiu.
		Doustne. Drogą pokarmową wchłania się 10–15% ołowiu przyjętego z pożywieniem. Dzieci cechuje większe wchłanianie ołowiu w przewodzie pokarmowym niż dorosłych (40–50% ołowiu dostarczanego z pożywieniem podlega u nich wchłanianiu). Głodowanie oraz dieta uboga w żelazo, wapń i cynk przyśpieszają wchłanianie ołowiu w przewodzie pokarmowym. Ołów metaliczny wchłania się słabiej niż ołów w związkach nieorganicznych, a jego wchłanianie zależy od wielkości cząsteczki i ich całkowitej powierzchni oraz jest zróżnicowane w poszczególnych częściach przewodu pokarmowego. Kwasota w świetle żołądka zwiększa rozpuszczalność związków ołowiu, natomiast najwięcej ołowiu wchłania się w jelicie cienkim. Występuje międzyosobnicza zmienność wchłaniania tego metalu z przewodu pokarmowego. Istnieją dowody na wyższe wchłanianie żołądkowo-jelitowe u dzieci. Ponadto na pobieranie frakcyjne ołowiu wpływa stan odżywienia, dlatego u ludzi jednocześnie przyjmujących ołów oraz wapń lub fosforany(V), może dojść do zmniejszenia ilości ołowiu absorbowanego z przewodu pokarmowego. Źródłem takich składników może być mleko, dlatego od ponad wieku zalecano profilaktyczne picie mleka przez osoby pracujące z toksycznymi związkami ołowiu. Jednak okazało się, że mleko wręcz zwiększa absorpcję tego pierwiastka. Sole ołowiu oraz ołów obecny w mleku są absorbowane w inny sposób. Laktoza ma ograniczony wpływ na wchłanianie, podczas gdy laktoferyna może spowodować jego wzrost. Ponadto niskie spożycie żelaza oraz niewystarczające zawartości jonów żelaza były związane ze wzrostem zawartości ołowiu we krwi. Witamina D powoduje wzrost absorpcji ołowiu.
		Dermalne. Wchłanianie związków nieorganicznych tą drogą jest niewielkie, zwłaszcza przez nieuszkodzoną skórę. Natomiast może ulec zwiększeniu po podaniu ołowiu do tkanek miękkich. Wchłanianie w tych przypadkach zależy od wielkości depozytów, ich całkowitej powierzchni i lokalizacji. W jednym z badań frakcja rozpuszczalnej nieorganicznej soli ołowiu(II) wynosiła zaledwie 0,06% w ciągu miesiąca. Prawdopodobnie wchłanianie mydeł ołowiu(II) [np. stearynianu ołowiu(II)] jest względnie większe.Łożysko. Ołów nieorganiczny przechodzi przez łożysko do płodu.
	Dystrybucja	Po wchłonięciu do krwi ołów jest w 99% transportowany wewnątrz erytrocytów, skąd przechodzi do mniej stabilnego kompartmentu, jakim są tkanki miękkie (OUN, wątroba, szpik), oraz do stabilnego kompartmentu, jakim są kości. W tym ostatnim wyróżnia się kompartment bardziej labilny w kościach beleczkowatych i bardziej stabilny w kościach płaskich. U dorosłych 95%, a u dzieci 75% depozytów ołowiu znajduje się w kościach. Efekty zdrowotne zatrucia ołowiem zależą nie tylko od czynników zewnętrznych i zawartości jonów we krwi, lecz w głównej mierze także od wielkości depozytów ołowiu w tkankach miękkich i specyficznych dla danej tkanki właściwości kinetycznych.Jeśli chodzi o tkankę nerwową, ołów deponuje się głównie w istocie szarej i jądrach. Najwyższe zawartości ołowiu stwierdza się w hipokampie, móżdżku, korze mózgu i rdzeniu przedłużonym. We krwi większość ołowiu jest obecna w erytrocytach, w osoczu znajduje się mniej niż 1% ołowiu. Przy wysokich zawartościach jonów ołowiu we krwi frakcja ołowiu zwiększa się również w osoczu. Powodem wiązania ołowiu w erytrocytach jest prawdopodobnie obecność białka – dehydratazy kwasu δ-aminolewulinowego (ALAD, odpowiednik syntazy porfobilinogenu, PBGS, EC 4.2.1.24). Jest to homooktameryczny enzym o masie 270 tys. u, zawierający cztery miejsca aktywne, reaktywne reszty cysteinowe i dwa różne miejsca wiązania cynku. W starszej literaturze czasem można znaleźć stwierdzenia, że ołów w erytrocytach wiąże się głównie z hemoglobiną, ale wykazano wielokrotnie, że tak nie jest. ALAD wiąże około 80% ołowiu w erytrocytach, jednak ilość ALAD w komórce jest ograniczona, a zatem również zdolność wiązania ołowiu. Potem następuje przesunięcie wiązania ołowiu do, jak się wydaje, najlepszego miejsca wiązania, które jest białkiem 45 kDa (prawdopodobnie pirymidyna-5-nukleotydaza). Dlatego odsetek ołowiu związanego z ALAD zmniejsza się wraz ze wzrostem zawartości ołowiu we krwi. Wiązanie białka i ołowiu, przynajmniej w erytrocytach, jest wyjątkowo specyficzne. Ołów wiąże się z wysokim powinowactwem do niektórych miejsc białkowych. Polimorfizm genetyczny ALAD może wpływać na dystrybucję ołowiu między erytrocytami i osoczem. W osoczu krwi większość ołowiu przypuszczalnie występuje we frakcji o niskiej masie cząsteczkowej w postaci jonów. Być może część ołowiu jest związana z resztą cysteinową. Istnieje związek między zawartością ołowiu w osoczu i kościach, dlatego obie wartości są istotnymi biomarkerami.
	Metabolizm	Istnieją przypuszczenia, że mikroorganizmy mogą metylować ołów nieorganiczny. Nie wiadomo, czy metylacja może zachodzić w przewodzie pokarmowym. Nie ma oznak metylacji ani żadnych innych procesów w tkankach.
	Wydalanie	Ołów jest wydalany z organizmu głównie z moczem i kałem; inne, mniej istotne drogi wydalania, mają pewne znaczenie praktyczne. W przypadku niskiego narażenia wydalanie z kałem stanowi w przybliżeniu połowę wydalania z moczem, w przypadku wyższych narażeń prawdopodobnie mniej. 65% ołowiu wchłoniętego jest wydalane drogą nerkową, 35% z żółcią. Niewielka ilość ołowiu jest wydalana z potem, włosami i paznokciami, a śladowa ilość z mlekiem kobiecym. U dzieci wydalanie ołowiu jest mniejsze niż u dorosłych: t1/2 we krwi = 25 dni, w tkankach miękkich = 40 dni, w kościach (kompartyment labilny) = 90 dni, w kościach (kompartment stabilny) = 10–20 lat.
	Mechanizm działania toksycznego	Ołów ma duże powinowactwo do biologicznych cząsteczek zawierających grupy tiolowe (–SH), co powoduje zmianę we właściwościach wielu białek enzymatycznych, budulcowych i receptorowych. Ołów powoduje inhibicję licznych enzymów, co odzwierciedla się w zaburzeniach układu krwiotwórczego. Prawdopodobnie metal ten skraca czas przeżycia erytrocytów ze względu na utratę potasu wewnątrzkomórkowego oraz inhibicję Na+/K+ ATPazy w tych komórkach. Ołów działa również silnie neurotoksycznie (demielinizacja lub zmiany zwyrodnieniowe aksonu, co przejawia się porażeniem mięśni prostowników – objaw opadającej ręki). Z powodu podobieństwa ołowiu do kationów wapnia i cynku możliwa jest interferencja z wieloma procesami metabolicznymi mediowanymi przez te kationy, których aktywność może być przez ołów spowalniana lub przyśpieszana. Ołów przy stężeniu we krwi > 70 μg/dL zwiększa aktywność enzymów uczestniczących w fazie II metabolizmu, a obniża aktywność enzymów fazy I (cytochromów). Ołów indukuje uszkodzenie mitochondriów, co może prowadzić do martwicy/apoptozy komórek. Wpływa na przekaźnictwo w zakresie OUN. Wykazuje efekty mutagenne i mitogenne. Nadmierna kumulacja ołowiu w takich tkankach jak wątroba (kumuluje około 33% wchłoniętego ołowiu) indukuje stres oksydacyjny, którego patomechanizm jest związany z uszkodzeniem błon komórkowych, uszkodzeniem samego genomu oraz zaburzeniami układu antyoksydacyjnego (patrz niżej). Ołów aktywuje także enzymy uczestniczące w syntezie cholesterolu (takie jak reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, syntetaza dwufosforanowego fernazylu, syntetaza skwalenu, cytochrom CYP51), a jednocześnie powoduje supresje aktywności enzymów katabolizujących cholesterol (7α-hydroksylazy).Toksyczność kliniczna ołowiu: uwzględniając zawartość jonów ołowiu we krwi i nasilenie objawów klinicznych, wyróżnia się toksyczność niską, średnią i wysoką.
		Indukowanie stresu oksydacyjnego przez ołówUszkodzenie błon komórkowychWydłużenie łańcuchów kwasów tłuszczowychZaburzenia funkcji enzymów błonowych, transportu przezbłonowego i sygnałów transdukcyjnychUszkodzenie genomuKumulacja kwasu δ-aminolewulinowego (działa jak czynnik alkilujący i tworzy addukty z DNA)Interferencja z wiążącymi cynk białkami wchodzącymi w skład kompleksu transkrypcyjnegoZaburzenia funkcji układu antyoksydacyjnegoZahamowanie aktywności: dysmutazy nadtlenkowej, katalazy, peroksydazy glutationu, reduktazy glutationuNiedobór glutationu
		Toksyczność kliniczna ołowiuNiska toksycznośćŚrednia toksycznośćWysoka toksycznośćStężenie Pb we krwi: 35–50 μg/dL u dzieci, 40–60 μg/dL u dorosłychBóle mięśniParestezjeZmęczeniePodrażnienieSennośćZaburzenia dyspeptyczneBóle stawówOgólne zmęczenieTrudności w koncentracjiMęczliwość mięśniDrżeniaBól głowyBól brzuchaWymiotyUtrata masy ciałaZaparciaStężenie Pb we krwi: 70 μg/dL u dzieci, 100 μg/dL u dorosłychNiedowłady lub porażeniaEncefalopatia z napadami padaczkowymi, utratą świadomości, śpiączką i w końcu zgonemRąbek ołowiczy (niebieskoczarny) na dziąsłachKolka ołowicza (ostre skurcze brzucha)
		Działanie ołowiu na płód. Działanie to obejmuje zahamowanie rozwoju wewnątrzmacicznego płodu, niższą urodzeniową masę ciała i skrócenie czasu ciąży. Skutki narażenia prenatalnego obserwuje się już przy umiarkowanie podwyższonych stężeniach ołowiu we krwi matki (< 30 µg/dL), dlatego kobiety ciężarne należy koniecznie chronić przed kontaktem z tym metalem.Narażenie dzieci. Dzieci, zwłaszcza < 6. roku życia, stanowią grupę podwyższonego ryzyka zatrucia ołowiem. Silniejsze wchłanianie ołowiu u dzieci jest spowodowane niepełnym wykształceniem naturalnych systemów odpornościowych, a zwłaszcza bariery na linii krew–mózg, chroniącej niedojrzały i szybko rozwijający się układ nerwowy (OUN). Dodatkowo u dzieci potwierdzono > 5 razy większe wchłanianie ołowiu z przewodu pokarmowego w porównaniu z osobami dorosłymi. Ocenia się, że bariera krew–mózg jest nawet 120 razy słabsza w porównaniu z osobami dorosłymi. Do tego dochodzą uwarunkowania biologiczno-fizjologiczne, specyfika zachowań (brak higieny, częste branie rąk do ust, większa aktywność fizyczna), niski wzrost (oddychają powietrzem bardziej zanieczyszczonym) i wyższa dynamika procesów życiowych (tempo metabolizmu, wdychanie większej ilości powietrza, zjadanie większej ilości pokarmów w przeliczeniu na jednostkę masy ciała), będące czynnikami zwiększającymi wchłanianie ołowiu drogą inhalacyjną i pokarmową.
		Ośrodkowy układ nerwowy. Uszkodzenie OUN u dzieci przebiega odmiennie niż u osób dorosłych. Podczas ostrego narażenia objawy w postaci encefalopatii, drgawek i ataksji pojawiają się już przy znacznie niższych stężeniach ołowiu (< 100 μg/dL) w organizmie. Podczas przewlekłego narażenia na ołów dochodzi u dzieci do zaburzeń rozwojowych mózgu w postaci niskiego IQ (na każdy wzrost stężenia o 10 µg/dL przypada obniżenie IQ o 4–7 punktów). Uważa się, że jest to następstwo zaburzeń funkcji neurotransmiterów (acetylocholiny, dopaminy, pochodnych aminokwasowych).U dorosłych encefalopatia ołowicza pojawia się przy stężeniach ołowiu we krwi wynoszących > 80–100 µg/dL, dochodzi wtedy do zmian w mikronaczyniach mózgowych prowadzących do obrzęku mózgu, stanu padaczkowego, zaburzeń poznawczych, koncentracji uwagi, pamięci i zachowania, drażliwość, impotencji oraz depresji.
		Obwodowy układ nerwowy. Uszkodzenie tej części układu nerwowego jest związane z uszkodzeniem komórek Schwanna, odcinkową demielinizacją i degeneracją aksonów. Przeważa uszkodzenie nerwów ruchowych, mniejsze uszkodzenia dotyczą nerwów czuciowych. Dlatego w badaniu fizykalnym często stwierdza się polineuropatię ruchową w zakresie mięśni prostowników przedramienia, objawiającą się opadaniem nadgarstka.Kolka ołowicza. Jest to zespół ostrych objawów brzusznych przypominających ostrą niedrożność. Objawy bólowe pojawiają się po krótkim narażeniu na wysokie dawki ołowiu, jako ostra manifestacja zatrucia przewlekłego, szczególnie przy narażeniu zawodowym. Cecha charakterystyczna kolki ołowiczej: polega na tym, że podczas badania palpacyjnego jamy brzusznej dolegliwości bólowe ulegają znacznemu zmniejszeniu.Nerki. Ostre narażenie. Ostra ołowicza nefropatia polega na uszkodzeniu cewek proksymalnych. W wyniku uszkodzenia cewek nerkowych dochodzi do zaburzeń czynnego transportu (aminoacyduria, glikozuria, fosfaturia), zaburzeń fosforylacji oksydatywnej i powstawania ciałek wtrętowych z ołowiu w jądrach komórek nabłonkowych. Zaburzenia mają charakter potencjalnie odwracalny.
		Przewlekłe narażenie. Ten rodzaj narażenia ma charakter postępujący i nieodwracalny, prowadzi do rozwoju przewlekłego zapalenia śródmiąższowego z pobudzeniem włóknienia (nefropatia ołowicza). W większości przypadków nefropatia ołowicza rozwija się przy wzroście stężenia ołowiu we krwi > 60 µg/dL u dorosłych i > 10–15 μg/dL u dzieci. Nie dysponujemy biomarkerami wczesnego uszkodzenia nerek, a objawy kliniczne pojawiają się późno. Nefropatię ołowiczą należy podejrzewać u pacjenta przewlekle narażonego na ołów z nadciśnieniem tętniczym i dną moczanową. U pracowników narażonych na ołów 10-krotny wzrost stężenia ołowiu koreluje z obniżeniem klirensu kreatyniny o kolejne 10 mL/minutę (nawet przy uwzględnieniu wieku, wysokiego BMI, leczenia diuretycznego, wpływu nadciśnienia tętniczego). Stwierdza się także dodatnią korelację pomiędzy zawartością ołowiu w kościach a stężeniem kwasu moczowego.Uwaga: pod wpływem CaNa2EDTA następuje mobilizacja ołowiu. U pacjentów bez objawów może to doprowadzić do wzrostu stężenia ołowiu we krwi, wzrostu ciśnienia tętniczego i postępującej niewydolności nerek.
		Układ hematologiczny. Ołów hamuje enzymy syntezy hemu, doprowadzając do anemii. W największym stopniu hamuje dehydrogenazę kwasu δ-aminolewulinowego (ALAD) oraz ferrochelatazę (katalizuje inkorporację żelaza do protoporfiryny IX). W wyniku hamowania enzymów dochodzi do wzrostu stężenia kwasu δ-aminolewulinowego (ALA) we krwi i surowicy oraz protoporfiryny IX w erytrocytach, czego klinicznym efektem jest anemia hipochromiczna, normo- lub mikrocytarna. Duży wzrost stężenia ołowiu we krwi może prowadzić do rozwoju anemii hemolitycznej (uszkodzenie błony erytrocytarnej; zahamowanie Na+/K+-ATPazy i pirymidyno-5-nukleotydazy). W rozmazie krwi obwodowej stwierdza się nakrapiania zasadochłonne erytrocytów (efekt zahamowania pirymidyno-5-nukleotydazy, która usuwa uszkodzony RNA), a także podwyższoną liczbę retykulocytów. Jeżeli równocześnie dojdzie do uszkodzenia nerek, powstaje niedobór erytropoetyny, który może nasilać anemię.Ototoksyczność. U dzieci ototoksyczność występuje już przy stężeniach ołowiu we krwi < 5 μg /dL, u dorosłych dopiero wtedy, gdy stężenie wynosi > 40 μg/dL.
		Układ sercowo-naczyniowy. Przewlekłe narażenie na ołów prowadzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Patomechanizm nadciśnienia jest związany ze wzrostem stężenia ołowiu we krwi > 30 µg/dL. Zahamowanie przez ołów aktywności Na+/K+-ATPazy i stymulacja pompy Na+-Ca2+ powoduje Ca2+-zależne zaburzenie czynności skurczowej mięśniówki naczyń oraz zmniejszenie wrażliwości naczyń na czynniki neuroendokrynne. Dodatkowymi czynnikami zaburzającymi czynność naczynioskurczową naczyń jest wzrost stresu oksydacyjnego (ROS), przyspieszona inaktywacja tlenku azotu (NO) i początkowy wzrost aktywności reninowej osocza (ale w ciężkich przewlekłych zatruciach następuje jej obniżenie). Ołów wywołuje także kardiotoksyczny efekt w postaci obniżonej kurczliwości mięśnia sercowego i działania arytmogennego (nadmierna wrażliwość na norepinefrynę, zaburzenie metabolizmu wewnątrzkomórkowego Ca indukowane przez ołów).
		Układ rozrodczy. Istotny wpływ na układ rozrodczy obserwuje się, gdy stężenia ołowiu wynoszą > 40 µg/dL. U mężczyzn występuje oligospermia i zaburzenie ruchliwości plemników, a u kobiet problemy z zajściem w ciążę i częstsze poronienia.Układ endokrynny. Narażenie na ołów powoduje zmniejszenie sekrecji hormonu wzrostu i insulinowego czynnika wzrostu oraz niedoczynność tarczycy i nadnerczy.
		Układ kostny. W ołowicy obserwuje się obniżenie stężenia aktywnej witaminy D3, zahamowanie osteokalcyny, spowolnienie tworzenia kości, zaburzenia funkcji osteoklastów i osteoblastów oraz wzrost gęstości kostnej (linie ołowicze) w przynasadach kości długich. W konsekwencji dochodzi u dzieci do zaburzeń wzrostu kości.Kancerogeneza. Toksyczności ołowiu przypisuje się niektóre działania rakotwórcze, jednak zgodnie z międzynarodową klasyfikacją IARC ołów i jego związki nieorganiczne zaliczono do niższej grupy ryzyka – 2B.

 ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym;

 krwi (w tym hamowanie syntezy hemu, co wpływa również na inne komórki);

 nerkach;

 układzie sercowo-naczyniowym;

 układzie hormonalnym;

 układzie immunologicznym;

 układzie pokarmowym;

 układzie rozrodczym (jakość nasienia).

Ołów powoduje wzrost ciśnienia krwi – niezbyt nasilone objawy hipertensji mogą wystąpić u dorosłych ze średnią zawartością ołowiu we krwi 0,4 μmol/L. Ponadto ołów przechodzi przez łożysko i może istotnie wpływać na układ nerwowy płodu. Przyjmuje się, że prenatalne narażenie na niskie dawki ołowiu może być czynnikiem ryzyka wielu powikłań zarówno u matki, jak i dziecka. Istnieją dowody na to, że w okresie ciąży oraz laktacji ze szkieletu matki ołów jest mobilizowany i przenoszony na płód i niemowlę. Wielokrotnie zgłaszano niekorzystny wpływ na rozwój umysłowy niemowląt i dzieci, gdy u kobiety w ciąży lub u dziecka średnia zawartość ołowiu we krwi wynosiła 0,5 μmol/L, a nawet mniej.

Co ciekawe, ołów wykazuje właściwości rakotwórcze w eksperymentach na zwierzętach, ale niewiele badań dostarczyło twardych dowodów na jego rakotwórcze działanie u ludzi.

Do najważniejszych związków organicznych tego metalu można zaliczyć tetraetyloołów [(C₂H₅)₄Pb] oraz tetrametyloołów [(CH₃)₄Pb], których ogromne ilości zawierała dawniej benzyna ołowiowa. Związki te, łatwo wchłaniane inhalacyjnie i dermalnie, mogą powodować ostrą encefalopatię.

Zwięzłą charakterystykę toksykologiczną ołowiu przedstawiono w tabeli 27.3.