Читать книгу Ból przewlekły - Группа авторов - Страница 12

W postępowaniu przeciwbólowym stosuje się farmakoterapię i metody niefarmakologiczne.

W leczeniu bólu podstawowego (stałego) farmakoterapię należy prowadzić w sposób ciągły, aby utrzymać stałe stężenie terapeutyczne leków we krwi, a analgetyki podawać w regularnych odstępach czasowych najwygodniejszą dla chorego drogą, przy czym w miarę możliwości należy preferować doustną drogę podania analgetyków. Jeżeli jednak chory preferuje inną drogę podania lub kiedy leczenie drogą doustną nie jest możliwe, albo występują trudne do leczenia działania niepożądane, analgetyki podawane są innymi drogami. Wskazane jest stosowanie leków o długim czasie działania, w razie potrzeby (bóle przebijające) podaje się leki o szybkim początku analgezji i krótkim czasie działania przeciwbólowego. Częste bóle przebijające (powyżej 3 epizodów/dobę) stanowią wskazanie do rozważenia korekty leczenia bólu podstawowego. Należy monitorować skuteczność oraz zapobiegać i leczyć objawy niepożądane prowadzonej terapii przeciwbólowej.

Stosowanie leków przeciwbólowych oparte jest na schemacie drabiny analgetycznej opracowanej przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization, WHO), według której analgetyki można podzielić na trzy grupy [8]:

1) na stopniu I znalazły się nieopioidowe leki przeciwbólowe: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), paracetamol i metamizol;

2) kolejną grupę stanowią opioidy II stopnia drabiny analgetycznej WHO (słabe opioidy): tramadol, kodeina i dihydrokodeina;

3) do opioidów III stopnia (silne opioidy) zalicza się: morfinę, oksykodon, oksykodon/nalokson, fentanyl, buprenorfinę, tapentadol, metadon.

Leczenie polega na indywidualnym wyborze analgetyku adekwatnego do natężenia bólu występującego u chorych.

Terapię rozpoczyna się od leków ze stopnia I (zwykle przy nasileniu bólu według numerycznej skali NRS 1–3). U chorych z bólem o umiarkowanym natężeniu (NRS 4–6) leczenie rozpoczyna się od opioidów II lub niskich dawek opioidów III stopnia. Podczas leczenia silnymi opioidami nie występuje efekt pułapowy (ceiling effect), obserwowany podczas leczenia analgetykami I i II stopnia – pozwala to u większości chorych oczekiwać lepszego efektu analgetycznego po zwiększaniu dawki leku. Stosując leki opioidowe z II i III stopnia drabiny analgetycznej WHO, można jednoczasowo rozważyć podawanie leków stopnia I (różny mechanizm działania przeciwbólowego). Nie należy natomiast kojarzyć opioidów II i III stopnia. Na każdym stopniu leczenia mogą wystąpić wskazania do podawania leków wspomagających – adiuwantowych, które obejmują grupę:

• koanalgetyków (adiuwantów analgetycznych) zwiększających efekty przeciwbólowe opioidów w niektórych rodzajach bólu (głównie w bólu neuropatycznym i kostnym oraz trzewnym kolkowym);

• leków zapobiegających działaniom niepożądanym opioidów – leki przeczyszczające i przeciwwymiotne.

Podstawowe zasady farmakoterapii bólu przewlekłego obejmują:

1. Podawanie analgetyków drogą doustną i przezskórną, jeśli jest to możliwe.

2. Stosowanie analgetyków regularnie w leczeniu bólu podstawowego i doraźnie w epizodach nasilenia bólu.

3. Wybór analgetyku zależny głównie od natężenia bólu ocenianego przez chorych.

4. Optymalna dawka leku jest dobierana indywidualnie i ma zapewnić skuteczną analgezję i akceptowalne działania niepożądane.

5. Monitorowanie skuteczności analgetycznej, działań niepożądanych, jakości życia chorych i opiekunów.

Nieopioidowe leki przeciwbólowe

Nieopioidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Stosowane są samodzielnie w bólu o niewielkim nasileniu (NRS 1–3) i pomocniczo wraz z opioidami w bólu o umiarkowanym (NRS 4–6) i silnym (NRS 7–10) natężeniu.

NLPZ blokują syntezę prostaglandyn przez hamowanie aktywności cyklooksygenazy (COX) i w mniejszym stopniu ekspresję indukowanej izoformy syntazy tlenku azotu. Ponieważ NLPZ w większości są słabymi kwasami i mogą uszkadzać błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, u chorych z grup ryzyka zalecane jest stosowanie równocześnie inhibitora pompy protonowej (IPP). Niekorzystne działanie NLPZ na wątrobę manifestuje się najczęściej bezobjawowym zwiększeniem aktywności aminotransferaz, bardziej nasilone działanie hepatotoksyczne może wykazywać nimesulid. Negatywny wpływ NLPZ na nerki może z kolei prowadzić do wystąpienia obwodowych obrzęków, a niekiedy do ostrej niewydolności nerek. U kilku do kilkunastu procent chorych leczonych kwasem acetylosalicylowym (acetylsalicylic acid, ASA) lub NLPZ występują napady astmy oskrzelowej. ASA w sposób nieodwracalny hamuje powstawanie tromboksanów. Istnieje zróżnicowane ryzyko powikłań naczyniowych związanych ze stosowaniem NLPZ, przy czym najmniejsze ryzyko wykazuje w tym zakresie naproksen, choć lek ten cechuje długi okres półtrwania. Wybór leku z grupy NLPZ powinien opierać się na indywidualnej ocenie chorych w odniesieniu do przewidywanej skuteczności analgetycznej i profilu działań niepożądanych.

U pacjentów w wieku podeszłym przewlekle leczonych NLPZ należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko nasilenia niewydolności serca i nerek. Podawanie NLPZ drogą parenteralną lub doodbytniczą nie powoduje poprawy jakości analgezji ani zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z doustną drogą podania. Nie należy równocześnie podawać dwóch leków z grupy NLPZ, ponieważ nie zwiększa to skuteczności przeciwbólowej, a znacznie wzrasta ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i innych działań niepożądanych. NLPZ wykazują znaczną skuteczność w terapii bólów kostnych.

Paracetamol

Lek wykazuje działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, nie powoduje natomiast obwodowego działania przeciwzapalnego. W dawkach terapeutycznych nie wywołuje typowych dla NLPZ działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i nerek. Efekt kliniczny po podaniu paracetamolu występuje po 15–30 minutach, w zależności od postaci farmaceutycznej leku. Stosując paracetamol z zachowaniem właściwego dawkowania (maksymalna dawka dobowa 4 g, a u pacjentów w wieku podeszłym 2 g), najczęściej nie obserwuje się poważniejszych działań niepożądanych z wyjątkiem skórnych reakcji alergicznych. Przy dawkach wyższych lub podczas długotrwałego stosowania mogą wystąpić objawy niepożądane, zwłaszcza ze strony wątroby – paracetamol jest przeciwwskazany u chorych z niewydolnością wątroby. Stosując długotrwale paracetamol, należy zachować szczególną ostrożność u chorych niedożywionych, nadużywających alkoholu i stosujących barbiturany. Paracetamol nie powoduje skurczu oskrzeli u osób z astmą oskrzelową. Połączenie NLPZ i paracetamolu wywołuje synergistyczny efekt przeciwbólowy i przeciwgorączkowy [9].

Metamizol

Metamizol jest nieopioidowym lekiem przeciwbólowym I stopnia drabiny analgetycznej WHO, pozbawionym działania przeciwzapalnego. Mechanizm działania przeciwbólowego polega głównie na hamowaniu enzymów COX-2 i COX-3 w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i w mniejszym stopniu na hamowaniu COX-1, a także prawdopodobnie na aktywacji układu opioidoergicznego. Lek wykazuje efekt spazmolityczny, co jest istotne w leczeniu ostrego bólu kolkowego. Maksymalna dawka dobowa metamizolu wynosi 5 g. U chorych na nowotwory lek najczęściej stosuje się w leczeniu bólu przebijającego i bólu o charakterze kolkowym. Metamizolu nie należy podawać regularnie przez okres powyżej 7 dni, z uwagi na wzrost ryzyka działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony układu krwiotwórczego.

Analgetyki opioidowe

Opioidy odgrywają kluczową rolę w leczeniu bólu o natężeniu od umiarkowanego do silnego, szczególnie u chorych na nowotwory, przez wpływ na trzy rodzaje receptorów opioidowych: µ, δ i κ, współcześnie określanych odpowiednio MOR, DOR, KOR. Receptory opioidowe zlokalizowane są w licznych strukturach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Efekty działania opioidów zależą od wielu czynników, w tym od powinowactwa do receptorów opioidowych, oddziaływania na układ serotoninergiczny, adrenergiczny i receptory N-metylo-D-asparaginowe (NMDA), własności fizykochemicznych oraz charakterystyki farmakokinetycznej.

Analgetyki opioidowe II stopnia drabiny analgetycznej WHO (słabe opioidy)

Opioidy II stopnia drabiny analgetycznej WHO stosowane są najczęściej u chorych z bólem o umiarkowanym natężeniu (NRS 4–6) [10]. Przekraczanie zalecanych dawek maksymalnych zazwyczaj nie wywołuje dodatkowego efektu przeciwbólowego, natomiast może nasilać działania niepożądane („efekt pułapowy”). W Polsce dostępne są: tramadol, kodeina i dihydrokodeina (tabela 2.1).

1. Tramadol jest najczęściej stosowanym opioidem II stopnia drabiny analgetycznej WHO o efekcie analgetycznym kilkukrotnie słabszym w porównaniu z morfiną. Wykazuje podwójny mechanizm działania przeciwbólowego: oprócz oddziaływania na receptory opioidowe (głównie µ w OUN), aktywuje zstępujący układ antynocyceptywny przez zahamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny. Tramadol jest metabolizowany w wątrobie przez enzym cytochromu P450, a następnie w ok. 90% (po podaniu drogą doustną) wydalany przez nerki i w ok. 10% – ze stolcem.

Efekt analgetyczny tramadolu zależy od aktywności enzymu CYP2D6, katalizującego przemianę związku macierzystego do O-desmetylotramadolu (M1), który wykazuje istotny efekt analgetyczny przez aktywację receptorów opioidowych µ.

Tabela 2.1. Najczęściej stosowane opioidy w leczeniu bólu przewlekłego

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi są nudności i nadmierne pocenie się, szczególnie na początku leczenia. Zaletą tramadolu jest mniejszy wpływ na motorykę przewodu pokarmowego i słabe działanie zapierające na stolec vs inne opioidy.

Tramadol jest dostępny w wielu postaciach, także w formie o kontrolowanym uwalnianiu. Stosuje się tabletki, krople doustne (40 kropli = 100 mg) i ampułki, które można podawać drogą podskórną, dożylną i rzadziej domięśniową. Lek należy stosować w dawkach do 400 mg na dobę podzielonych (co 4–6 godzin) lub w formach o przedłużonym działaniu (co 12 godzin). W bólach przebijających podczas leczenia tramadolem jako lekiem podstawowym stosowane są produkty tramadolu o natychmiastowym uwalnianiu. Tramadol jest też dostępny w produktach w połączeniu z paracetamolem, co przyspiesza początek działania leku i powoduje synergistyczny efekt przeciwbólowy.

Ze względu na wydłużony okres półtrwania tramadolu i jego aktywnego metabolitu, w przypadku niewydolności nerek zaleca się zmniejszenie dawki leku oraz wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami bądź rotację na inny opioid. Wydłużenie odstępów czasowych między podaniem kolejnych dawek leku i zmniejszenie dawki zalecane jest też u chorych z zaburzeniami czynności wątroby. U chorych z padaczką w wywiadzie tramadol nie jest zalecany ze względu na wzrost ryzyka wystąpienia drgawek, przy czym u chorych bez padaczki w wywiadzie lek nie zwiększa ryzyka wystąpienia drgawek. Z uwagi na wzrost stężenia porfiryn, tramadol zwiększa ryzyko napadów u chorych na ostrą porfirię. Nie należy go podawać łącznie z lekami przeciwdepresyjnymi hamującymi wychwyt zwrotny serotoniny oraz trójpierścieniowymi, może to bowiem prowadzić do wystąpienia objawów zespołu serotoninowego, a także z karbamazepiną, która osłabia efekt analgetyczny leku.

2. Kodeina jest agonistą receptora opioidowego µ, o sile działania przeciwbólowego ok. 10-krotnie mniejszej od morfiny. Jest to prolek – wykazuje działanie przeciwbólowe zależne od przemiany do morfiny, uwarunkowane aktywnością enzymu CYP2D6, a także innych metabolitów (głównie kodeino-6-glukuronidu). Ze względu na silne właściwości przeciwkaszlowe jest uważana za lek z wyboru u chorych z bólem o umiarkowanym nasileniu, u których jednocześnie występuje kaszel. Częste działanie niepożądane kodeiny stanowi zaparcie stolca.

Jest stosowana wyłącznie drogą doustną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu lub roztworu wodnego. Efekt przeciwbólowy występuje po 15–30 minutach i utrzymuje się przez okres 4–6 godzin (T1/2 3–4 godziny). Maksymalna dawka dobowa leku wynosi 240 mg.

Kodeina jest też dostępna w produktach złożonych z paracetamolem, paracetamolem i kofeiną, ASA oraz z ibuprofenem.

3. Dihydrokodeina (DHC) jest pochodną kodeiny. Stosunek siły działania DHC do morfiny podawanych doustnie wynosi ok. 1 : 5. Metabolizm leku przebiega głównie do DHC-6-glukuronidu i dihydromorfiny, działania niepożądane są zwykle mniej nasilone w stosunku do kodeiny. W przeciwieństwie do kodeiny i tramadolu efekty analgetyczne dihydrokodeiny nie zależą od aktywności enzymu CYP2D6.

DHC jest dostępna wyłącznie w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, które należy stosować co 12 godzin. Maksymalna dawka dobowa leku wynosi 240 mg.

Jest zalecana u chorych z bólem o umiarkowanym nasileniu, często z towarzyszącym kaszlem i dusznością.

Wspólną cechą metabolizmu tramadolu i kodeiny jest zależność efektu przeciwbólowego i działań niepożądanych od genetycznie uwarunkowanej aktywności enzymu CYP2D6, a także wydalanie drogą układu moczowego (to ostatnie dotyczy także DHC), jednak analgezja i działania niepożądane DHC nie zależą od aktywności tego enzymu.

Na II stopniu drabiny analgetycznej WHO można stosować niskie dawki silnych opioidów (morfina do 30 mg, oksykodon do 20 mg na dobę drogą doustną), zamiast słabych opioidów [11].

Analgetyki opioidowe III stopnia drabiny analgetycznej WHO (silne opioidy)

Pozbawione efektu pułapowego opioidy III stopnia drabiny analgetycznej WHO zalecane są najczęściej w leczeniu bólu o silnym i bardzo silnym nasileniu (NRS 7–10) [12]. Obecnie w Polsce dostępne są: morfina, oksykodon, oksykodon/nalokson, fentanyl, buprenorfina, tapentadol i metadon, nie ma natomiast hydromorfonu. Według wytycznych European Association for Palliative Care (EAPC) morfina, oksykodon i hydromorfon są opioidami pierwszego wyboru w leczeniu bólu o umiarkowanym do silnego natężenia u chorych na nowotwory. W leczeniu bólu przewlekłego przeciwwskazane jest stosowanie petydyny i pentazocyny ze względu na toksyczne efekty metabolitów.

1. Morfina to standardowy opioid zalecany przez WHO i ESMO (European Society for Medical Oncology), z którym porównywana jest siła działania przeciwbólowego innych opioidów. Jest czystym agonistą receptorów opioidowych, zwłaszcza µ. Główne metabolity to morfino-3-glukuronid i morfino-6-glukuronid. Morfina jest opioidem hydrofilnym, stosowanym z wyboru w leczeniu bólu oraz u chorych z dusznością [13]. Umiarkowane uszkodzenie wątroby nie wpływa w sposób istotny na metabolizm leku. Chorzy z nieprawidłową czynnością nerek, z uwagi na zmniejszoną eliminację metabolitów morfiny, wymagają ścisłego monitorowania, stosowania niższych dawek, wydłużenia odstępów między kolejnymi podaniami leku, zmiany drogi podawania morfiny na parenteralną lub zamiany (rotacji) na inny opioid. Istotny problem podczas leczenia morfiną może stanowić zaparcie stolca.

W leczeniu bólu morfinę stosuje się drogą doustną w postaci o natychmiastowym i zmodyfikowanym uwalnianiu bądź drogą parenteralną (podskórną, dożylną), rzadziej dokanałową. Równoważna dawka leku stosowana drogą doustną jest ok. 3-krotnie wyższa od dawki podawanej parenteralnie ze względu na niższe wchłanianie. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od małych dawek, zwykle 5 mg (chorzy wcześniej nieleczeni słabymi opioidami) lub 10 mg (pacjenci uprzednio leczeni słabymi opioidami), podawanych co 4–6 godzin (tabletki, rzadziej roztwór wodny o natychmiastowym uwalnianiu). Stosowanie tabletek morfiny o kontrolowanym uwalnianiu rozpoczyna się najczęściej od dawki dobowej 20–40 mg, podzielonej co 12 godzin.

Rodzaj produktu morfiny, dawkę i drogę podania leku ustala się indywidualnie, stosując zasadę stopniowego zwiększania dawek do uzyskania zadowalającego efektu analgetycznego i możliwych do zaakceptowania przez pacjenta działań niepożądanych (miareczkowanie). Podczas leczenia bólu podstawowego stosuje się morfinę o kontrolowanym uwalnianiu podawaną drogą doustną, natomiast w terapii bólu przebijającego zwykle doustne postaci morfiny o natychmiastowym uwalnianiu. U chorych, u których morfina jest podawana regularnie drogą podskórną, dawkę ratunkową leku podaje się najczęściej tą samą drogą.

Łączne stosowanie morfiny z benzodiazepinami i innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN zwiększa ryzyko sedacji, hipotonii i depresji ośrodka oddechowego. Wiele leków przyjmowanych łącznie z morfiną, w tym leki antycholinergiczne i antagoniści receptora serotoninowego, nasila zaparcie stolca.

2. Oksykodon jest półsyntetycznym agonistą receptorów µ i prawdopodobnie k. Jest metabolizowany głównie drogą enzymu CYP3A4 do nieaktywnego noroksykodonu i w mniejszym stopniu poprzez enzym CYP2D6 do aktywnego oksymorfonu (w niewielkiej ilości), stąd leki zmieniające aktywność powyższych enzymów mogą wpływać na analgezję i działania niepożądane oksykodonu. Niezmieniony oksykodon i metabolity wydalane są głównie drogą nerek, co nakazuje ostrożne stosowanie leku przy zaburzeniu ich funkcji. Oksykodon podawany jest drogą doustną bądź parenteralną (podskórną lub dożylną). Współczynnik równoważnej dawki morfiny do oksykodonu wynosi około 1,5–2 : 1 dla drogi doustnej. Zmieniając sposób podawania oksykodonu z drogi parenteralnej na doustną, stosuje się współczynnik 1 : 2, tzn. dawka podawana drogą doustną jest dwukrotnie wyższa od podawanej drogą parenteralną.

Tabletki oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu podawane są co 12 godzin. Podczas leczenia oksykodonem jako lekiem podstawowym, w bólach przebijających stosować można oksykodon lub morfinę o natychmiastowym uwalnianiu bądź przezśluzówkowe preparaty fentanylu.

3. Oksykodon/nalokson stanowi połączenie oksykodonu z naloksonem w proporcji 2 : 1 w jednej tabletce o kontrolowanym uwalnianiu. W badaniach klinicznych wykazano skuteczność preparatu w leczeniu bólu przewlekłego u chorych na nowotwory i w innych schorzeniach, z równoczesną poprawą lub zapobieganiem wystąpieniu zaparcia stolca wywołanego opioidem [14].

Maksymalna dawka dobowa oksykodonu/naloksonu nie przekracza 160 mg/80 mg i powinna być osiągana stopniowo drogą miareczkowania.

Przeciwwskazania do stosowania oksykodonu/naloksonu są typowe dla opioidów, ponadto istotne zaburzenia czynności wątroby i krążenia wrotnego, nerek, alergia na składniki preparatu oraz biegunka.

4. Fentanyl jest czystym agonistą receptora opioidowego µ. Jego siła analgetyczna w porównaniu z morfiną wynosi ok. 100 : 1. Znaczna lipofilność leku jest wykorzystywana w terapii drogą transdermalną. Fentanyl jest metabolizowany drogą enzymu CYP3A4 w wątrobie do nieaktywnego norfentanylu, a następnie wydalany przez nerki w ponad 90% w postaci nieaktywnych metabolitów. Jest dobrze tolerowany przez chorych z umiarkowaną niewydolnością wątroby i nerek. Stosowanie fentanylu drogą przezskórną i dożylną jest dość bezpieczne w przypadku zaawansowanej przewlekłej choroby nerek (stopnie 4–5) z filtracją kłębuszkową poniżej 30 ml/min. W porównaniu z morfiną, fentanyl wykazuje mniej nasilone działanie sedatywne i w niewielkim stopniu uwalnia histaminę, rzadziej powoduje nudności i zaparcie stolca.

Fentanyl podawany jest przezśluzówkowo i parenteralnie; drogą przezskórną stosowane są plastry przyklejane co 72 godziny, przy czym efekt przeciwbólowy po założeniu pierwszego plastra występuje po ok. 12 godzinach, a pełna skuteczność analgetyczna jest uzyskiwana po 2–5 zmianach plastrów. Fentanyl drogą przezskórną jest najczęściej zalecany u chorych leczonych wcześniej innymi opioidami III stopnia drabiny analgetycznej WHO, rzadziej u pacjentów nieuzyskujących skutecznej analgezji podczas podawania słabych opioidów, niekiedy u chorych nieleczonych uprzednio opioidami. Jeśli fentanyl stosowany jest w dwóch ostatnich grupach chorych, najczęściej zalecane jest podanie początkowo dawki odpowiednio 25 µg/godz. i 12 µg/godz. i dokładne monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Szczególną ostrożność należy zachować u chorych, u których występuje podwyższona temperatura ciała, ze względu na zwiększoną szybkość uwalniania leku.

W leczeniu bólu przebijającego dawka opioidu krótko działającego (o natychmiastowym uwalnianiu) podawanego drogą doustną stanowi zwykle 10–20% całkowitej dobowej dawki podawanego regularnie opioidu. W przypadku stosowania fentanylu o szybkim początku działania przeciwbólowego drogą przezśluzówkową obowiązuje zasada miareczkowania od najniższej dostępnej dawki danego produktu. Zasada ta dotyczy również zamiany opioidu o natychmiastowym uwalnianiu na fentanyl przezśluzówkowy, zamiany jednego produktu fentanylu na inny (w tym podawanych tą samą drogą, np. donosową), a także istotnych zmian leczenia bólu podstawowego (znaczna zmiana dawki opioidu podstawowego czy rotacja opioidów).

Tabela 2.2. Produkty fentanylu stosowane w leczeniu epizodów bólu przebijającego

W bólach przebijających podczas leczenia transdermalnym fentanylem i innymi opioidami stosować można produkty fentanylu o szybkim początku działania przeciwbólowego podawane drogą donosową lub tabletki podawane drogą podpoliczkową bądź podjęzykową (tabela 2.2). Podstawową zasadą stosowania przezśluzówkowych preparatów fentanylu jest miareczkowanie dawki. Oprócz rozpoczęcia leczenia bólu przebijającego, obowiązuje ono również przy zmianie rodzaju produktu fentanylu (np. z podawanego drogą podpoliczkową na donosową lub odwrotnie bądź różnych produktów podawanych drogą donosową), po zamianie z wcześniejszego podawania innych, tradycyjnych opioidów w terapii bólu przebijającego, np. krótko działających produktów morfiny czy oksykodonu, a także w sytuacji istotnej zmiany dawkowania opioidu czy rotacji opioidów w leczeniu bólu podstawowego. Należy również podkreślić, że według charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) produkty fentanylu o szybkim początku działania zalecane mogą być wyłącznie chorym, którzy wykazują tolerancję na opioidy (dawka dobowa morfiny podawana drogą doustną 60 mg lub równoważna dawka morfiny podanej inną drogą bądź równoważna dawka innego opioidu, stosowane przynajmniej przez okres 7 dni). Podczas leczenia transdermalnym fentanylem w leczeniu bólu przebijającego można także podawać morfinę drogą doustną o natychmiastowym uwalnianiu lub innymi drogami (podskórną, dożylną).

5. Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego µ i antagonistą receptora opioidowego k. Siła działania buprenorfiny jest ok. 75 razy większa niż morfiny. W przedziale przeciwbólowych dawek terapeutycznych, tj. do ok. 15 mg/dobę, buprenorfina zachowuje się jak czysty agonista receptora opioidowego µ i nie wykazuje efektu pułapowego. Metabolity leku są wydalane w 70–80% drogą przewodu pokarmowego i w niewielkiej ilości przez nerki. Buprenorfina jest bezpiecznym opioidem u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek i u pacjentów dializowanych. Szybko wchłania się przez błonę śluzową jamy ustnej i jest stosowana w postaci tabletek podjęzykowych podawanych co 6–8 godzin. Ze względu na znaczną lipofilność lek jest stosowany drogą transdermalną w postaci plastrów naklejanych na skórę co 72–96 godzin. Efekt przeciwbólowy w przypadku pierwszego plastra buprenorfiny występuje po ok. 12 godzinach. Podczas leczenia transdermalną buprenorfiną jako lekiem podstawowym w terapii bólu przebijającego najczęściej stosuje się morfinę drogą doustną bądź podskórną lub produkty fentanylu przezśluzówkowego o szybkim początku analgezji. Buprenorfina w postaci plastrów jest jedynym silnym opioidem dostępnym na druki recept Rp.

6. Tapentadol jest przedstawicielem nowej grupy analgetyków opioidowych o złożonym mechanizmie działania: wpływie agonistycznym na receptory opioidowe głównie µ i hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny w OUN. Dzięki złożonemu mechanizmowi analgezji tapentadol charakteryzuje efekt przeciwbólowy typowy dla opioidów i leków przeciwdepresyjnych z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Oprócz skutecznej analgezji, w tym u chorych z bólem neuropatycznym, tapentadol cechuje dobra tolerancja leczenia związana z: ograniczonymi, w porównaniu z innymi opioidami, działaniami niepożądanymi związanymi z wpływem na receptory opioidowe (szczególnie istotne w zakresie negatywnego wpływu na czynność przewodu pokarmowego); niewielkim ryzykiem interakcji z innymi lekami (metabolizm poza układem enzymów cytochromu P450); mniejszym potencjałem wywołania uzależnienia.

7. Metadon jest syntetycznym agonistą receptora opioidowego µ i k, antagonistą receptora NMDA i podwyższa poziom monoamin. Siła działania w porównaniu z morfiną podawaną drogą doustną wynosi 4–12 : 1. W stosunku do morfiny metadon powoduje mniej nasilone zaparcie stolca, nudności i wymioty. Może być bezpiecznie stosowany w przewlekłej niewydolności nerek i u chorych dializowanych. Ze względu na kompleksową farmakokinetykę, znaczne ryzyko interakcji lekowych i wydłużenie odcinka QT oraz możliwość wystąpienia hipoglikemii zalecane jest, aby leczenie metadonem prowadzone było przez lekarza doświadczonego w terapii bólu. Wskazane jest wykonanie badania EKG przed i w trakcie leczenia metadonem.

Lek stosuje się w postaci syropu (stężenie 1 mg/1 ml) drogą doustną co 8–12 godzin w dawce początkowej jednorazowej 2,5–5 mg. Zaleca się na początku nieprzekraczanie dawki dobowej 10 mg leku u chorych nieleczonych wcześniej innymi silnymi opioidami. U chorych, u których nie udaje się zapewnić właściwego efektu przeciwbólowego bądź występują nasilone działania niepożądane podczas leczenia innymi opioidami, należy rozważyć odpowiednio dodanie niskich dawek (zwykle początkowo 5–15 mg/dobę) metadonu do stosowanego równocześnie innego opioidu bądź zamianę całkowitą (rotację) na metadon. Poza leczeniem bólu przewlekłego metadon jest wykorzystywany w terapii uzależnienia od opioidów i zespołów abstynencyjnych.

Objawy niepożądane analgetyków opioidowych

Indywidualny układ receptorów opioidowych u każdego człowieka może być przyczyną różnego efektu przeciwbólowego opioidów oraz innego profilu i nasilenia działań niepożądanych. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym jest zaparcie stolca, a także inne poopioidowe zaburzenia jelitowe. Od początku leczenia opioidami zwykle konieczne jest profilaktyczne stosowanie drogą doustną leków przeczyszczających (osmotycznych: makrogolu, laktulozy, samodzielnie bądź w skojarzeniu ze środkami drażniącymi: pochodnymi senesu, bisakodylem), a niekiedy drogą doodbytniczą, np. czopków glicerynowych. Rzadziej obserwowanymi objawami niepożądanymi opioidów są nudności i wymioty – w leczeniu najczęściej stosowane są metoklopramid, haloperidol i tietylperazyna.

Spośród innych niekorzystnych objawów opioidów należy wymienić senność, suchość w ustach, zaburzenia równowagi, świąd skóry, nadmierną potliwość, halucynacje, depresję oddechową (występuje rzadko, najczęściej związana jest z niewłaściwym dawkowaniem opioidu), objawy ze strony układu moczowego (zatrzymanie moczu), mioklonie i bardzo rzadko napady drgawkowe. W razie wystąpienia depresji oddechowej należy podać dożylnie nalokson (1 ampułkę = 400 µg rozcieńczyć w 10 ml soli fizjologicznej i podawać 40–80 µg, tj. 1–2 ml, co 30–60 sekund, do ustąpienia objawów przedawkowania opioidów).

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych opioidów powszechnie stosuje się cztery strategie postępowania:

1) zmniejszenie dawki opioidu podawanego systemowo;

2) leczenie objawowe;

3) zmianę drogi podania opioidu;

4) rotację (zamianę) opioidów; pojęcie rotacji opioidów oznacza zmianę aktualnie stosowanego analgetyku opioidowego na inny opioid; zamiana umożliwia eliminację metabolitów, co może być istotne u chorych leczonych morfiną, u których dochodzi do pogorszenia czynności nerek lub odwodnienia.

Podobnie przy braku skuteczności przeciwbólowej leczenia jednym opioidem należy dokonać zamiany na inny opioid. Z uwagi na niepełną tolerancję krzyżową należy zachować ostrożność przy przeliczaniu odpowiadających sobie dawek różnych opioidów i stosować raczej niższe przeliczniki niż wynikające z tabel równoważnych dawek opioidów, których przydatność w praktyce klinicznej jest ograniczona. W każdym przypadku pacjent wymaga określenia wielkości dawki dodatkowej – jednorazowej – i dobowej oraz ścisłego monitorowania w okresie doboru skutecznej dawki leku. U większości chorych zamiana opioidów poprawia skuteczność leczenia bólu i zmniejsza nasilenie działań niepożądanych.

Dość częstą praktykę stanowi obecnie kojarzenie dwóch opioidów III stopnia drabiny analgetycznej WHO (np. morfiny lub oksykodonu z fentanylem bądź buprenorfiną), co opiera się na nieco innym wiązaniu z podtypami receptorów i różnicach we własnościach fizykochemicznych różnych opioidów. Brak jednak do tej pory jasnych wytycznych ze względu na niewielką liczbę przeprowadzonych badań w tym zakresie [15].

Tabela 2.3. Najczęściej stosowane adiuwanty analgetyczne w leczeniu bólu przewlekłego

Leki wspomagające i adiuwanty analgetyczne (koanalgetyki)

Leki wspomagające są zlecane na każdym stopniu drabiny analgetycznej WHO. Wyróżnia się wśród nich 1) koanalgetyki (adiuwanty analgetyczne) działające przeciwbólowo lub nasilające działanie przeciwbólowe innych analgetyków oraz 2) leki zapobiegające lub stosowane w leczeniu działań niepożądanych opioidów (leki przeczyszczające, przeciwwymiotne). O ile analgetyki dobierane są stosownie do nasilenia bólu, o tyle w doborze adiuwantów analgetycznych zwraca się przede wszystkim uwagę na konkretne rozpoznanie patomechanizmu bólu. Koanalgetyki są szczególnie przydatne w leczeniu bólu z komponentem neuropatycznym i kostnym (tabela 2.3) [16].

Najczęściej stosuje się leki przeciwpadaczkowe – głównie gabapentynoidy (gabapentyna i pregabalina), rzadziej starsze leki: kwas walproinowy, klonazepam, karbamazepinę. Ponadto często stosowane są leki przeciwdepresyjne: inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny (wenlafaksyna, duloksetyna) oraz trójcykliczne (amitryptylina, nortryptylina). Inne grupy leków znajdujące zastosowanie w leczeniu bólu neuropatycznego obejmują leki podawane miejscowo (lidokaina i kapsaicyna) oraz systemowo: leki blokujące receptory NMDA (ketamina i dekstrometorfan). W bólu kostnym podaje się najczęściej NLPZ, bisfosfoniany i denosumab oraz ze względu na częsty komponent bólu neuropatycznego – leki przeciwpadaczkowe. W terapii bólu neuropatycznego wywołanego uciskiem na nerw oraz kostnego stosowane są glikokortykoidy, zwłaszcza przy zajęciu układu oddechowego i współwystępowaniu duszności, w nowotworach wątroby i przerzutach do mózgowia. Należy zwracać uwagę na przestrzeganie zasad ostrożnego dawkowania (miareczkowania) adiuwantów analgetycznych, szczególnie w skojarzeniu z opioidami, co pozwala uniknąć, a przynajmniej istotnie ograniczyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych [17, 18].