Читать книгу Hablemos de cáncer - Manel Esteller - Страница 8

¿CUÁLES SON LOS GENES

DEL CÁNCER?

El cáncer es una enfermedad genética, lo que no significa que sea una enfermedad hereditaria, algo que solo es en un 10 % de casos. Es decir, se trata de una patología de los genes por la que centenares de estos se encuentran alterados de una forma u otra en un tumor.

¿CÓMO SE DIFERENCIAN LOS GENES DEL CÁNCER?

Recordemos que los genes son la unidad de trabajo de nuestro ADN y, de forma simplificada, podemos decir que en los 6.000 millones de piezas (nucleótidos) que forman nuestro material genético los genes clásicos son aproximadamente 30.000. Pues bien, estos genes clásicos producen la molécula llamada ARN mensajero, del que nacen las proteínas.

Existen otro tipo de genes que no producen (codifican) proteínas (originan ARN no codificante), pero a estos genes novedosos, y para no liarnos más, los dejaremos un poco de lado.

¿TIENE EL CÁNCER SU ORIGEN EN UN VIRUS?

Volviendo a los «genes de toda la vida», en los primeros estudios de biología molecular del cáncer (finales de los años setenta, inicios de los ochenta) se creía que todo el cáncer era debido a virus que tenían genes promotores del crecimiento tumoral que, cuando nos infectaban, desencadenaban el tumor. En Estados Unidos se gastaron millones de dólares en su investigación y se construyeron megacentros con laboratorios inmensos para estudiar la virología tumoral. Hoy, sin embargo, sabemos que los virus son responsables de aproximadamente un 20 % de los tumores humanos, y lo que hacen es «secuestrar» a nuestros genes para inducir tumores. Es decir, los genes del cáncer no son exógenos, son simplemente nuestros genes que funcionan mal.

¿QUÉ HACE FUNCIONAR MAL A NUESTROS GENES?

De forma sencilla, los genes del cáncer se pueden dividir en dos categorías: genes promotores del cáncer (oncogenes) y genes inhibidores del cáncer (genes supresores de tumores, también llamados antioncogenes). Las células tumorales seleccionan activar a los primeros e inactivar a los segundos para progresar en el tortuoso camino de la carcinogénesis.

La forma en que se consigue hiperexcitar a los oncogenes y bloquear los antioncogenes es diversa.

CAMBIOS GENÉTICOS Y DE LOS CROMOSOMAS

En primer lugar, tenemos los cambios genéticos y de los cromosomas, como ya hemos dicho: cada gen tiene una secuencia de cuatro letras que lo define. Imaginémonos: —ACTGATTCGACTAG—, pues bien, una forma de cargarse la actividad de un gen supresor tumoral es que pierda una letra: —ACTGATTCGACTG—. Se ha perdido la última «A» y eso provoca una proteína deficiente sin actividad antitumoral. Este mecanismo de alteración se denomina deleción.

Ahora bien, puede ser que se produzca el cambio de una letra: —AGTGATTCGACTG—, donde en lo que era una C en la segunda posición ahora tenemos una G. Esta modificación producirá una proteína ligeramente diferente: o más activa (en el caso de los oncogenes) o más inactiva (en el caso de los antioncogenes). El mecanismo descrito se llama mutación puntual.

Pero también puede suceder que, en vez de tener las dos copias normales de la secuencia (una que viene de nuestra madre y otra de nuestro padre), tengamos ocho, doce o treinta copias de esta: es el mecanismo de amplificación génica que usan algunos oncogenes para activarse.

Otra cosa que puede ocurrir es que nuestra secuencia se una a la secuencia de otro cromosoma: el fenómeno se llama translocación, y origina las llamadas proteínas de fusión. En este supuesto veríamos algo así: —AGTGAT-GTCAAATTG—, donde solo queda la mitad de nuestra secuencia favorita y el resto es un pegote que viene de otro gen. Este fenómeno suele tener lugar en leucemias, linfomas y tumores de los músculos y de los huesos.

Finalmente, puede suceder que un gen supresor tumoral deje de actuar porque se quede «mudo»: de este aspecto se encargan las alteraciones epigenéticas, marcas químicas que bloquean la expresión de un antioncogén como si fuera una señal de tráfico. En nuestra secuencia fetiche sería algo así: —STOP-AGTGATTCGACTG—. Esta marca química alterada se denomina metilación del ADN.

LAS FUNCIONES QUE REALIZAN LOS GENES DEL CÁNCER

Hablando de las funciones celulares de los genes del cáncer, estos realizan funciones muy diversas:

• Existen oncogenes como los receptores de la membrana celular HER2 (amplificado en cáncer de mama) o EGFR (mutado en cáncer de pulmón) que inducen el crecimiento desaforado de las células. Estos receptores, así como otras proteínas oncogénicas situadas en el líquido que se haya entre la membrana y el núcleo de las células (citosol), suelen tener una actividad específica enzimática denominada tirosina quinasa, es decir, añaden un grupo fosfato al aminoácido tirosina de las proteínas. Esta actividad será también su flaqueza cuando luego expliquemos cómo la explotamos en terapia antitumoral usando inhibidores de tirosina quinasa.

• Otros oncogenes intracelulares importantes son K-ras (el oncogén más frecuentemente mutado en cáncer humano) y BRAF (con un papel esencial en el melanoma), que también se encargan de desencadenar una cascada de señales químicas que inducen la proliferación celular como si de fichas de dominó cayendo una detrás de la otra se tratara.

Entre los genes supresores tumorales también tenemos una gran diversidad de actividades que se van al garete en el cáncer: el antioncogén p16 deja de bloquear el ciclo celular e impide la reproducción continua de una célula, los genes reparadores del ADN llamados MLH1 y BRCA1 son silenciados y nuestro ADN empieza a acumular mutaciones... Un panorama desolador.

El gen supresor tumoral más frecuentemente mutado en cáncer humano se llama p53, y está pluriempleado: su pérdida provoca que la célula no muera cuando le tocaría y que no repare correctamente su material genético, con lo que en cada división tenemos una célula más fea y que va acumulando aberraciones diversas.

Las alteraciones de los genes mencionados pueden darse en muchos tipos de tumor distinto, pero algunas son muy específicas. Por ejemplo, la amplificación del oncogén N-MYC suele darse en el tumor pediátrico denominado neuroblastoma, mientras que un gen oncogénico parecido llamado C-MYC suele estar alterado en un amplio abanico de tumores.

Los genes supresores tumorales VHL (von Hippel-Lindau) o WT1 (Wilms tumor 1) se encuentran casi exclusivamente alterados en subtipos específicos de cáncer de riñón, mientras que otro antioncogén llamado p15 solo está defectuoso en determinadas leucemias.

Y luego hay también diferencias de frecuencia, el mencionado oncogén K-ras está mutado en un 25 % de tumores de pulmón, pero en cambio en un 90 % de los casos de cáncer pancreático.

Es decir, cada tipo de tumor (colon, mama, hígado, pulmón, páncreas, leucemia, ovario, cerebro...) tendrá un tronco común de genes del cáncer compartido entre sí, pero genes alterados de forma específica en función de su célula de origen. Por eso a veces oímos que el cáncer no es una enfermedad, sino ciento veinte tipos distintos de enfermedad, que es un modo de reflejar el número de tipos celulares distintos en el cuerpo humano.

Pero no nos dejemos abrumar por la complejidad y veámosla como una oportunidad para conocer cómo funcionan estos genes y cómo podemos desarrollar terapias específicas contra estos que no dañen a las células sanas.