Читать книгу Bipolare Störungen - Группа авторов - Страница 22

Der Schlaf-Wach-Rhythmus und die zirkadiane Rhythmik sind bei Patienten der BS signifikant verändert, gehören zu deren primären Symptomatik und werden als Diagnosekriterien angewendet. Veränderungen des Schlaf-Wach-Rhythmus kommen häufiger in Patienten der BS vor verglichen zur unipolaren Depression (Takaesu 2018). Dies führt zu Unregelmäßigkeiten in täglichen biologischen Rhythmen, wie Schlaf, Aktivität, Körpertemperatur, Hormonsekretion, Zellregeneration, Essverhalten und Funktionalität des Immunsystems. Eine Normalisierung des Schlaf-Wach-Rhythmus mithilfe einer Psychotherapie, mit dem Ziel der Stabilisierung und Strukturierung täglicher Routinen, kann zu einer Stimmungsstabilisierung führen und dadurch die Anzahl manischer und depressiven Episoden reduzieren (Takaesu 2018). Unter Umständen kann eine Störung der zirkadianen Rhythmik mittels Schlafentzug sogar zur Induktion von Manie führen (McClung 2013). Dieses Risiko ist jedoch bei einer adäquaten Phasenprophylaxe als gering einzustufen. Schlafentzug kann aber auch zur Verbesserung der depressiven Stimmung angewendet werden. So kann diese Maßnahme in 50 % der depressiven Patienten zu einer klinischen Verbesserung führen. Die zyklische Natur der BS, charakterisiert durch die phasische Veränderungen der Stimmung, in Zusammenhang mit der Störung der zirkadianen Rhythmik suggeriert eine Beteiligung der Gene der zirkadianen Uhr (circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK)) in der Pathogenese der BS (Cosgrove et al. 2016). Es muss jedoch erwähnt werden, dass GWAS-Analysen keine signifikante Assoziation der Clock Gene mit der BS feststellen konnten (McCarthy et al. 2012). Der biologische Rhythmus wird durch eine Kombination vieler interner Schrittmacher in einem Feedback-Mechanismus, gesteuert durch externe Stimuli, wie dem Licht, kontrolliert. Der zentrale Schrittmacher der zirkadianen Rhythmik ist im suprachiasmatischen Nukleus (SCN) lokalisiert und verbindet ein komplexes Netzwerk aus transkriptioneller-translationaler Aktivierung und Unterdrückung. Dies resultiert in einer oszillierenden Expression der Clock Gene über einen Zeitraum von 24 Stunden (Takahashi et al. 2008). In der Tat korrelieren Symptome der BS mit Störungen des Tagesrhythmus und sind assoziiert mit einem Polymorphismus von CLOCK (Logan und McClung 2016).

Manipulationen der regulierenden Mechanismen der zirkadianen Rhythmik wurden mehrfach verwendet, um Tiermodelle für die BS zu kreieren und zu etablieren. Genau wie im Menschen führt Schlafentzug in Nagetieren zu manie-ähnlichem Verhalten, verdeutlicht durch erhöhtes aggressives und exploratives Verhalten und eine erhöhte generelle bzw. lokomotorische Aktivität (Benedetti et al. 2008). Des Weiteren kann durch die Manipulation der Tageslichtlänge bipolar-ähnliches Verhalten induziert werden. Verlängerte Tageslichtperioden sind mit erhöhtem Angstverhalten und depressions-ähnlichem Verhalten assoziiert, während das Gegenteil, d. h. verminderte Angst und depressions-ähnliches Verhalten, beobachtet wird, wenn die Tageslichtperiode verkürzt wird (Dulcis et al. 2013). Zusätzlich induziert eine Kombination aus genetischer und zirkadianer Manipulation der zirkadianen Rhythmik bipolar-ähnliches Verhalten. Mäuse mit einer reduzierten Expression des Dopamintransporters zeigen nach einer Verkürzung der Tageslichtlänge manie-ähnliches Verhalten, während der gleiche genetisch veränderte Mausstamm nach einer Verlängerung der Tageslichtlänge depressions-ähnliches Verhalten zeigt (Young et al. 2018). Dies spricht in beiden Spezies, Mensch und Nagetier, für eine Beteiligung von CLOCK an der Pathophysiologie der BS. Des Weiteren führt im Tiermodell unter anderem die genetische Manipulation von CLOCK, durch z. B. Mutation und genereller oder ein spezifischer Knockdown in Hirnregionen, zu manie-ähnlichem Verhalten oder Mischzuständen (Beyer und Freund 2017; Kristensen et al. 2018). Chronische Behandlung mit Lithium konnte das Verhalten der genetisch veränderten CLOCK-Mäuse normalisieren (Coque et al. 2011). Der mögliche therapeutische Effekt von Lithium könnte aufgrund seiner Eigenschaft zurückzuführen sein die zirkadiane Periode zu verlängern (Klemfuss 1992). Womöglich erreicht Lithium diesen Effekt durch die Inhibition von GSK-3β (Serretti et al. 2009). GSK-3β beeinflusst eine Vielzahl zellulärer Funktionen der Zelle ein, wie z. B. Modulation von Transkriptionsfaktoren, Mikrotubuli-assoziierte Proteine wie Tau, Mediatoren des Zellzyklus, Neurogenese und Apoptose. GSK-3β kann aber auch die zirkadiane Rhythmik durch Phosphorylierung von unter anderem CLOCK beeinflussen. So zeigen sowohl Mäuse mit einer reduzierten und erhöhten GSK-3β Expression manie-ähnliches Verhalten (Besing et al. 2015; Prickaerts et al. 2006). Es gibt weitere genetische Manipulation von Mechanismen, die in die zirkadiane Rhythmik involviert sind. So resultiert extracellular-signal-regulated kinase 1 (ERK1) Knockout (Engel et al. 2008) und Überexpression von Bcl-2 in manie-ähnlichem Verhalten (Lien et al. 2008; Rondi-Reig et al. 1997). Wohingegen ein heterozygoter Knockout von Bcl-2 in Mäusen erhöhtes Angstverhalten induziert (Einat et al. 2005). Außerdem führt ein heterozygoter Knockout von albumin D element-binding protein (DBP) zu depressions-ähnlichem Verhalten. Interessanterweise wechseln diese Mäuse durch Stress zu einem manie-ähnlichem Phänotyp (Le-Niculescu et al. 2008).