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Seine lange Regierungszeit brachte Kontinuität und Stabilität, allerdings wurde die makedonische Machtposition in Griechenland mehrfach deutlich geschwächt. Hauptgegner waren dort neben Athen und Sparta die aufstrebenden Bundesstaaten der Aitoler und Achaier. Auf der großen politischen Bühne musste sich Antigonos mit Ptolemaios II. auseinandersetzen, der 283/82 v. Chr. die Nachfolge seines verstorbenen Vaters angetreten hatte und eine expansive, gegen Makedonien gerichtete Außenpolitik betrieb.

Die größte Herausforderung für Antigonos stellte der sogenannte Chremonideische Krieg dar (269/68?–263/62? v. Chr.), in dem u.a. Athen und Sparta (s. den Beitrag von E. Baltrusch) mit Unterstützung ägyptischer Schiffe und Soldaten gegen ihn kämpften. Nach Siegen zunächst über Sparta, dann auch über Athen war die makedonische Hegemonie in Griechenland zunächst jedoch wieder unangefochten.

Antigonos nutzte seine durch den Sieg gewonnene Handlungsfreiheit, um nun seinerseits aktiv gegen Ptolemaios II. vorzugehen. Seesiege bei Kos (255 v. Chr.?) und Andros (245 v. Chr.?) führten zu einer temporären Schwächung der ägyptischen Machtstellung in der Ägäis. Dagegen konnte er nicht verhindern, dass es dem Achaierbund unter der Führung des Aratos von Sikyon und mit Unterstützung ptolemäischer Gelder gelang, sich auf der Peloponnes auf Kosten des makedonischen Einflusses erheblich auszudehnen.