Читать книгу Multiple Sklerose - Heinz Wiendl - Страница 49

Im Gegensatz zu den meisten Organen gibt es im Gehirn und dem Rückenmark fast keine Lymphbahnen; es findet ein Abfluss von Liquor und interstitieller Flüssigkeit vom Gehirnparenchym zu den zervikalen Lymphknoten statt (Laman und Weller 2013). Lösliche ZNS-Antigene und professionelle APZ wie dendritische Zellen, die Myelin oder neuronale Antigene umschließen, können sich vom ZNS zu den zervikalen Lymphknoten (CLN) bewegen (Mohammad et al. 2014). Reife APZs, die Myelin oder neuronale Antigene umschließen, wurden in den zervikalen Lymphknoten von MS-Patienten und EAE-Modellen nachgewiesen (Laman et al. 2013). Diese APZ können ZNS-reaktive CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten effektiv aktivieren. Es konnte gezeigt werden, dass verschiedene Untergruppen regulatorischer T-Zellen die Entwicklung einer EAE hemmen und deren Schwere reduzieren können (Kleinewietfeld und Hafler 2014; Sinha et al. 2014). Mehrere Arbeitsgruppen berichteten, dass die regulatorischen Funktionen von Treg-Subgruppen bei MS-Patienten im Vergleich zu Gesunden eingeschränkt waren (Kleinewietfeld et al. 2014; Sinha et al. 2014). Aktivierte Myelin- oder neuronal-spezifische T-Lymphozyten gelangen in das periphere Blut, um dort die Immunüberwachung auszuüben. ZNS-reaktive CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten, die aus dem peripheren Blut von MS-Patienten gewonnen wurden, wiesen eine höhere Aktivierung als die gesunder Spender auf. Aktivierte autoreaktive T-Lymphozyten können die BHS besser übertreten, da sie vermehrt Mediatoren, wie z. B. Chemokinrezeptoren, Adhäsionsmoleküle, Integrine und Zytokine exprimieren (Goverman 2009; Larochelle et al. 2011). Sobald sie im ZNS sind, können die T-Lymphozyten durch lokale APZ (Makrophagen, Mikroglia und dendritische Zellen oder B-Lymphozyten), die sich in den Läsionen von Menschen und Mäusen finden, reaktiviert werden (Greter et al. 2005; Frohman et al. 2006b; Pierson et al. 2014). Es konnte gezeigt werden, dass diese antigenspezifische Reaktivierung essenziell ist, damit aktivierte autoreaktive T-Lymphozyten Zugang zum ZNS-Parenchym bekommen (Bartholomaus et al. 2009). T_H1, T_H17 und CD8⁺-T-Lymphozyten und Makrophagen, die das ZNS infiltrieren sowie entzündete Mikroglia sezernierende Mediatoren (z. B. entzündliche Zytokine, freie Radikale etc.). Darüber hinaus beeinflussen sich T-Zellen und Mikroglia gegenseitig und tragen so dazu bei, das entzündliche Milieu im ZNS aufrecht zu erhalten. Diese löslichen Mediatoren können die Strukturen von Oligodendrozyten/Myelin und Axon/Neuron schädigen. Außerdem können aktivierte Mikroglia/Makrophagen Oligodendrozyen direkt phagozytieren. Ebenso wurden CD8⁺-T-Lymphozyten in der Nähe von Oligodendrozyten gefunden, die Axone demyelinisierten, indem sie ihre zytolytischen Granula entleeren (Neumann et al. 2002; Wulff et al. 2003; Lassmann 2004; Saikali et al. 2007). Aktivierte T-Zellen haben die Fähigkeit, Oligodendrozyten oder Neuronen zu töten (Jurewicz et al. 1998; Sauer et al. 2013; Zaguia et al. 2013). Zuletzt verursacht dieser Schaden die Freisetzung zusätzlicher ZNS-Antigene, die neuen Wellen ZNS-spezifischer T-Lymphozyten präsentiert werden können. (Legroux et al. 2015)

Abb. 3.3: Die immunologische Synapse: die Aktivierung von T-Lymphozyten erfordert die Erkennung eines Peptids, präsentiert von einer Antigen präsentierenden Zelle (APC) über den Haupthistokomtatibiltätskomplex (MHC) durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) sowie die gleichzeitige Interaktion verschiedener kostimulatorischer Moleküle (z. B. CD40-CD40L, B7-CD28): Diese treten spezifisch miteinander in Verbindung. Adhäsionsmoleküle stabilisieren dabei die zelluläre Interaktion. (© Heike Blum).