Читать книгу Doping w sporcie - Группа авторов - Страница 55

Połączenie cząsteczki agonisty z miejscem wiążącym receptora powoduje zmiany konformacji receptora. Część cytoplazmatyczna modyfikuje swoją strukturę, co umożliwia bezpośrednie oddziaływanie z białkiem G. Istnieje wiele odmian białek G, jednak każda składa się z trzech podjednostek: α, β i γ. W formie nieaktywnej, podjednostka α zawiera cząsteczkę difosforanu guanozyny (GDP). Aktywacja białka G prowadzi do przejścia GDP w trifosforan guanozyny (GTP). Następuje wtedy podział białka G na podjednostkę G-α-GTP oraz G-βγ, a następnie ich oddysocjowanie. Sygnał aktywacji jest zwykle przenoszony do miejsca docelowego przez jednostkę α-GTP, ale w pewnych przypadkach również przez jednostkę G-βγ. Biorąc pod uwagę funkcję białka G oraz budowę podjednostki α, białka te podzielono na cztery rodziny: G_s, G_i, G_q i G₁₂. Białka G_s kojarzone są głównie ze stymulacją cyklazy adenylowej, białka G_i odgrywają rolę m.in. w hamowaniu cyklazy adenylowej oraz regulacji funkcji białka Rap, kanałów wapniowych i potasowych oraz fosfodiesterazy cGMP, natomiast efektorami białek G_q są m.in. fosfolipaza C i kinaza tyrozynowa Brutona.

Aktywacja cyklazy adenylowej przez podjednostkę G-α-GTP prowadzi do konwersji adenozynotrifosforanu (ATP) i powstania cyklicznego 3’,5’-adenozynomonofosforanu (cAMP). cAMP był pierwszym opisanym i scharakteryzowanym wtórnym przekaźnikiem aktywowanym przez białko G. Jest głównym wtórnym przekaźnikiem w przekazywaniu sygnałów po pobudzeniu receptorów adrenergicznych. W 1971 r., za badania dotyczące roli cAMP w regulacji hormonalnej, Nagrodę Nobla otrzymał amerykański fizjolog Earl Wilbur Sutherland. Głównym efektorem cAMP jest kinaza proteinowa A (PKA).

Przemiany zapoczątkowane przez aktywację PKA są kluczowe w rozkurczu mięśni gładkich oskrzeli i w dużej mierze polegają na antagonizowaniu skurczu oskrzeli związanego z pobudzeniem receptorów sprzężonych z G_q poprzez ich fosforylację i regulację na poziomie transkrypcyjnym. Do receptorów tych należą m.in.: receptory muskarynowe M₃, histaminowe H₁,bradykininy B₂, leukotrienowe 1 i endotelinowe A/B.

Uważa się, że PKA uczestniczy również w hamowaniu proteolizy, w transporcie jonowym i syntezie komórek mięśni prążkowanych. Wpływ na te procesy jest złożony i nie do końca poznany. Dużą rolę przypisuje się tu fosforylacji białka CREB (białka wiążącego element odpowiedzi na cAMP – ang. cAMP response element-binding protein), lub pośrednio, poprzez fosforylację kolejnych przekaźników. Końcowym efektem biologicznym jest zmniejszenie proteolizy.

Przez długi okres PKA była uważana za jedyny efektor cAMP. We wczesnych latach 90. XX w. odkryto inny efektor cAMP, jakim jest czynnik Epac (ang. exchange factor directly activated by cAMP). Epac to białkowy czynnik wymiany nukleotydów guaninowych (ang. guanine nucleotide exchange factor – GEF) aktywujący małe G-proteiny Rap₁ i Rap₂ (Ras-like). Wykazano, że aktywacja Epac zmniejszała skurcz mięśni gładkich, fosforylację łańcucha lekkiego miozyny i aktywację RhoA. Natomiast punktem końcowym działania β₂-mimetyków poprzez Epac na mięśnie szkieletowe jest zahamowanie proteolizy. cAMP ma również zdolność bezpośredniego aktywowania kanałów jonowych.