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Orale Antidiabetika (OAD)
ОглавлениеOrale Antidiabetika, was ist darunter zu verstehen?
Als orale Antidiabetika (OAD) bezeichnet man Medikamente bzw. Wirkstoffe in Tablettenform, die den Blutzuckerspiegel senken.
Sie werden ausschließlich bei Typ-2-DM eingesetzt, wenn eine Diabetes- und Bedarfs-gerechte Ernährungsanpassung, vermehrte körperliche Bewegung/Aktivität und Umstellung der bisherigen ‚Lebensweise‘ nicht ausreichen, um den Blutzuckerspiegel konstant im Normbereich zu halten.
Ein absoluter Insulin-Mangel darf jedoch noch nicht vorliegen, das heißt eine Restaktivität der Bauchspeicheldrüse muss noch vorhanden sein.
! WICHTIG !
Typ-1-Diabetiker, deren Bauchspeicheldrüse kein oder zu wenig Insulin produziert, müssen von Anfang an Insulin spritzen!
Die Behandlung mit oralen Antidiabetika (OAD) kann bei DM-Typ-2 mit Insulin kombiniert werden.
Orale Antidiabetika (OAD) senken den Blutzuckerspiegel auf dreierlei Weise, so durch …:
1. Stimulation der Insulinausschüttung aus den Beta-Zellen der
Pankreas.
Zu den Mitteln, die diese Erhöhung der Insulin-Ausschüttung bewirken, gehören die Substanzgruppen der …
1.1 Sulfonylharnstoffe (SH)
[d.s Medikamenten-Wirkstoffe, die zur Therapie des DM-Typ-2 eingesetzt werden. Sie zählen zur Klasse der sogen. oralen Antidiabetika.
Sulfonylharnstoffe erhöhen die Sekretion von Insulin durch Beta-Zellen der Pankreas und senken so den Blutzucker]
Hinweis:
Auf Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, auf Wirkungs-Verstärkung bzw. -Abschwächung und bes. auf Kontraindikationen ist unbedingt zu achten!
Zu den Sulfonylharnstoffen und SH-Derivaten gehören:
a) Glibenclamid
z.B. Euglucon® N 3,5mg
b) Gliclazid
z.B. Diamicron Uno® 60mg
c) Gliquidon
z.B. Glurenorm® 30mg
d) Glibomurid
z.B. Glutril® 25mg
e) Glimepirid
z.B. Amaryl® 1/2/3mg
1.2 Glinide
[d.s. Insulin-Sekretagoga. Sie erhöhen die lnsulinproduktion der Pankreas. Diese Wirkstoffgruppe lässt den Insulinspiegel schneller und kurzzeitiger ansteigen. – Glinide wirken fördernd auf die Sekretion von Insulin aus den Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Ähnlich wie die SH blockieren die Glinide dabei Kalium-Kanäle. Sie binden jedoch an andere Bindungsstellen des Kaliumkanals.
Alle verfügbaren Glinide haben nur eine kurze Wirkdauer. Ihre Halbwertszeit
beträgt etwa eine Stunde. Daher werden sie ca. eine halbe Stunde vor dem Essen eingenommen und steigern die Insulin-Sekretion dann während der Verdauungs-Phase. Dadurch sinkt das Risiko für die Auslösung einer Hypoglykämie (Unterzukerung) erheblich. Eine bedarfs-orientierte Blutzuckereinstellung ist für den Patienten leichter durchführbar]
Die beiden derzeit verfügbaren Glinide sind:
a) Repaglinid
z.B. NovoNorm® 1/2mg
b) Nateglinid
z.B. Starlix® 60/120/180mg
Hinweis:
Glinide bergen die Gefahr einer Unterzuckerung (Hypoglycämie) und Gewichtszunahme. Weiter können Magen-Darm-Störungen oder Allergien auftreten.
Hinweis:
Sulfonylharnstoffe können ebenso wie Glinide in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika eingesetzt werden.
2. Verminderung der Insulin-Resistenz der Körperzellen
Medikamente, die die ursprüngliche Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber Insulin wieder herstellen, sind die …
a) Glitazone oder Insulin-Sensitizier
Sie verbessern die Aufnahmefähigkeit von Glukose durch die Muskeln und wirken sich auch positiv auf den Fettstoffwechsel aus.
Ursprünglich waren in Deutschland zugelassen zwei Substanzen:
2.1 Rosiglitazon
! Achtung !
Rosiglitazon wurde 2010 vom deutschen Markt genommen, da es das Risiko für Myokard-Infarkte zu erhöhen scheint.
2.2 Pioglitazon
! Vorsicht !
Das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) empfiehlt Pioglitazon wegen einer Risikoerhöhung für Blasen-Karzinome nicht mehr zu verschreiben.
Aber als Fixkombination im Handel:
Pioglitazon + Metformin
z.B. Competact® 15/850mg
3. Verzögerung der Glukose-Aufnahme aus dem Darm
Orale Antidiabetika, die diesem Wirkmechanismus folgen, gehören zur Substanzklasse der alpha-Glukosidase-Hemmer.
Das sind „falsche Tetra-Saccharide“ (Vierfach-Zucker), die im Darm nicht
resorbiert werden können. Sie führen zu einer Verminderung der Resorption von Kohlenhydraten, die mit der Nahrung zugeführt werden.
Die Glukose-Konzentration im Blut (Blutzucker-Spiegel) steigt dementsprechend unter alpha-Glucosidase-Hemmern nach einer Mahlzeit langsam und weniger stark an. Sie bewirken also einen niedrigeren Blutzuckerspiegel nach dem Essen (postprandial).
Zu den alpha-Glucosidase-Hemmern gehören: …
a) Acerbose
z.B. Glucobay®
b) Miglitol
z.B. Diastabol®
! Achtung !
Präparate sind in Deutschland außer Handel.
c) Voglibiose
Hinweis:
In Deutschland z.z. nicht im Handel!
In USA und Japan zugelassen unter dem Handeslnamen Voglib® zur Behandlung postprandialer Hyperglycämien.
4. Sonderstellung: „Biguanide“
Biguanide bzw. Biguanid-Abkömmlinge (Derivate) sind Wirkstoffe, die für die Therapie eines häufig noch nicht insulin-pflichtigen Diabetes mellitus angewendet werden.
Mittlerweile existieren nur noch sehr wenige Vertreter dieser Arzneimittel-Gruppe.
Einzig Metformin wird noch in nennenswertem Umfang verschrieben.
Biguanide wirken auf mehrere Art-und-Weisen:
1. Sie verzögern die Glucose-Aufnahme aus dem Darm
2. Sie hemmen die Glukoneogenese, also die Synthese von Glukose aus
Eiweißbausteinen, Fetten und Laktat,
3. Sie erhöhen die Glukoseaufnahme in die Muskelzellen und
4. Sie verringern den Appetit.
Beispiele für Biguanide:
- Metformin
z.B. Glucophage® 500/850/1000mg oder
MetfoLiquid GeriaSan 1000mg/5ml (Lösung zum Einreiben)
5. Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmer (DPP-4-Inhibitoren)
DPP-4-Inhibitoren sind eine Wirkstoffklasse, die zur oralen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt wird. Ihre Wirkung entfalten sie über eine Hemmung des Enzyms Dipeptidylpeptidase IV (DPP-4).
Sie beinflussen den Blutzuckerspiegel indirekt, in dem sie den hormonellen Regelkreis der Insulinausschüttung beeinflussen.
Die Insulin-Ausschüttung wird unter anderem durch das im Darm gebildete
Inkretin-Hormon Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) reguliert.
Der GLP-1-Spiegel steigt postprandial an. Das regt die Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen des endokrinen Pankreas an – sie werden durch GLP-1 gegenüber einem erhöhten Blutzuckerspiegel sensibilisiert.
DPP-4 ist das Enzym, das GLP-1 physiologisch zu einem inaktiven Metaboliten (d.s Substanzen, die als Zwischenstufen oder als Abbauprodukte von Stoffwechsel-Prozessen des Organismus entstehen) abbaut und damit die Ausschüttung von Insulin wieder reduziert.
Die Hemmung dieses Schlüssel-Enzyms durch DPP-4-Inhibitoren (Hemmer) verlängert den Zeitraum des erhöhten GLP-1-Spiegels und damit die Insulin-Ausschüttung.
Da diese Wirkung an GLP-1 gekoppelt ist, ist die Gefahr unerwünschter Unterzuckerungen vermindert.
Folgende Substanzgruppen stehen zur Verfügung:
a) Sitagliptin
z.B. Januvia® 25/50/100mg
b) Vildagliptin
z.B. Galvus® 50mg
c) Saxagliptin
z.B. Onglyza® 2,5/5mg
d) Vildagliptin + Metformin als Fixkombination
z.B. Eucreas® 50/850 und 50/1000mg
e) Saxagliptin + Metformin als Fixkombination
z.B. Komboglyze® 2,5/850 und 2,5/1000mg
f) Sitagliptin + Metformin als Fixkombination
z.B. Janumet® 50/850 und 50/1000mg
6. GLP-2-Hemmer (Sodium Dependent Glucose-Transporter oder Gliflozine)
d.s. Arzneistoffe , die zur Behandlung des DM-Typ 2 eingesetzt werden.
Der Wirkstoff hemmt die Re-Absorption von Glukose in der Niere, was zu einer vermehrten Glukose-Ausscheidung über den Harn führt, den Blutzuckerspiegel senkt und den Kalorienverlust fördert.
Neben der Anwendung als Monosubstanz (s.u.) ist der Wirkstoff auch als Fixkombination zugelassen (s.u.).
Als Präparat zugelassen:
a) Dapagliflozin
z.B. Forxiga® 5/10mg
b) Canagliflozin
z.B. Invokana® 100mg
Hinweis:
Vom Hersteller vom deutschen Markt genommen!
c) Empaglifloxin
Jardiance® 10/25mg
d) Semaglutid
Omzepic® 0,25/0,5/1mg Fertigpen
e) Fixkombination Dapagliflozin + Metformin
z.B. Xigduo® 5/850 und 5/1000mg
f) Fixkombination Ertugliflozin + Sitagliptin
z.B. Steglujan® 5/100mg
7. GLP-Rezeptor-Agonisten (Inkretin-Mimetika)
d.s. blutzuckersenkende Arzneistoffe, die vor allem zur Therapie des Typ-2-Diabetes eingesetzt werden.
Bei GLP-1-Rezeptor-Agonisten handelt es sich um synthetisch hergestellte Polypeptide, die wie das natürliche Peptidhormon GLP-1 an den GLP-1-Rezeptor binden, aber eine verlängerte Halbwertzeit haben.
Sie stimulieren die Sekretion von Insulin und hemmen die Ausschüttung von Glucagon. Darüber hinaus verlangsamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten die Magenentleerung und erhöhen dadurch das Sättigungsgefühl.
Im Gegensatz zu anderen Antidiabetika besteht unter GLP-1-Rezeptor-Agonisten ein geringeres Risiko für Hypoglykämien.
Als Präparate zugelassen:
a) Albiglutid
z.B. Ezerpan® 30/50mg
b) Dulaglutid
z.B. Trulicity® 0,75/1,5mg Fertigpen
c) Exenatid
z.B. Bydureon® 2 mg
d) Liraglutid
z.B. Saxenda® 6 mg
e) Fixkombination Insulin Glargin + Lixisenatid als Fedrtig-Pen
z.B. Suliqua®
100 E/ml Insulin Glargin + 33 mikrogramm/ml Lixisenatid
f) Semaglutid
z.B. Ozempic® 0,25 bzw. 0,5 bzw. 1,0 mg
Hinweis:
Die Entwicklung von Taspoglutid wurde 2010 eingestellt.
Wirkstoffe mit der Endung ‚-glutid‘ sind Derivate von GLP-1.
Die Endung ‚-enatid‘ beschreibt Derivate des Gifts der Gila-Krustenechse (Heloderma suspectum).
8. Fixkombinationen verschiedener OAD
In Kurzform:
Hierbei handelt es sich um Wirkstoffkombinationen mit festgelegten Wirkstoffmengen“; also um sogen. ‚Fix-Kombinationen‘.
Ein wesentlicher Grund für diese Fixkombinationen ist m.M.n. der, dass der Diabetiker dadurch eine geringere Anzahl an Arzneimitteln einnehmen muss.
Der Nachteil aus meiner Sicht ist der, dass diese starre Arzneiwirkstoff-Kombination insbesondere bei zu Schwankungen („auf-und-abs“) neigenden Blutzuckerspiegeln und ungleichmäßiger Nahrungsaufnahme öfters zu insbesondere Unterzuckerungen (Hypoglycämien) füht/führen kann.
Meine persönliche Meinung:
Ich bin kein großer Freund von solchen Fixkombinationen und zwar ganz generell!
Das gilt nicht nur für OAD‘s, sondern auch für Antihypertonika.
An OAD-Fixkombinationen stehen zurzeit zur Verfügung zur
Behandlung eines DM-Typ-2:
Fixkombinationen mit Metformin
1) Metformin + Sitagliptin
z.B. Janumed®
2) Metformin + Saxagliptin
z.B. Komboglyza®
3) Metformin + Pioglitazon
z.B. Competact®
4) Metformin + Dapaglitazon
z.B. Xigduo®
Nun zu den Anwendungsmöglichkeiten für Orale Antidiabetika (OAD):
Entsprechend den aktuellen „Leitlinien zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes“ der DDG (Deutsche Diabetes Gesellschaft e.V.) sollte wie folgt vorgegangen und verfahren werden:
A. Indikation für OAD
DM-Typ-2-Patienten, bei denen längstens nach 12 Wochen trotz Ausschöpfung aller Möglichkeiten der Basis-Therapie – d.h. Umstellung der bisherigen Lebensweise/‘Lifestyle‘: Ernährung, Genussmittel-Konsum, Körperliche Aktivitäten – das individuelle Therapieziel nicht zu erreichen ist bzw. nicht erreicht wird:
B. Grenzen der Anwendung bzw. Umstellung auf Insulin
1. Patienten, bei denen nach 3-6 Monaten oraler antidiabetischer Therapie – auch unter Kombination von 2 Therapieprinzipien – das individuelle Therapieziel nicht zu erreichen ist
2. ggfls. perioperativ (in Abhängigkeit von der Art des Eingriffs)
3. akuter Herzinfarkt, Schlaganfall, schwere Infektionen und andere
akute schwere Erkrankungen
4. schwere akute und chronische Stoffwechsel-Entgleisungen/Azidose
5. Komplikationen – z.B. DFS (Diabetisches Fuß-Syndrom), schwere + schmerzhafte diabetische Neuropathie, fortgeschrittene diabetische Nephro-/Retino-/Angio-/Myokadio-Pathie und weitere schwere Zweit-Erkrankungen –.
C. Wirkstoff-/Wirksubstanz-Auswahl
Bei der Wirkstoffauswahl zur antidiabetischen Therapie sind neben der Beachtung der Kontraindikationen folgende Kriterien zu berücksichtigen:
1. Beleg der Wirksamkeit anhand klinischer Endpunkte
2. Eignung von Wirkungsmechanismus bzw. Wirkungsprofil für die
individuelle Indikationsstellung
3. Individuelle antidiabetische Wirkung und Verträglichkeit
4. Patientenpräferenzen
5. Bei adipösen Diabetikern ist Metformin, soweit keine Gegen-Anzeigen vorliegen, derzeit die Pharmako-Therapie der ersten Wahl (gilt nur bei nicht dekompensierten Diabetikern: BZ < 300 mg/dl; Ketonurie negativ)
6. Bei Dekompensation ist initial eine Insulintherapie notwendig
D. Dosierung
Bei älteren Diabetikern sollte die Therapie mit oralen Anti-Diabetika in der niedrigsten, wirksamen Dosierung begonnen werden.
Die Dosis ist stufenweise bis zum Erreichen des individuellen Therapieziels zu steigern [bzw. bis zum Therapie-Abbruch infolge des Auftretens unerwünschter Wirkungen].
E. Wirksamkeits-Bewertung oraler Antidiabetika
I. Metformin
Die Wirksamkeit von Metformin hinsichtlich Stoffwechsel-Einstellung und Risiko-Reduktion klinischer Endpunkte (Letalität, Schlaganfall, tödlicher Myokard-Infarkt) ist für den Typ 2 Diabetes mellitus mit Adipositas belegt.
Daher:
Aufgrund fehlender Gewichtsanstiege und Hypoglykämien ist Metformin für den adipösen Typ-2-Diabetes mellitus Medikament der 1. Wahl.
Allerdings mit den zu beachtetenden Kontra-Indikationen wie z.B. fortgeschrittene Nieren-Insuffizienz.
II. Glibenclamid
Der Nutzen einer Sulfonylharnstoff-Therapie (SH) für den Patienten (Mikroangiopathie, alle diabetes-bezogenen „Endpunkte“, plötzlicher Tod) konnte in der UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) am Beispiel Glibenclamid nachgewiesen werden.
Lang-wirkende Präparate können für die Compliance vorteilhaft sein, besitzen aber ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien und Gewichts-Zunahme. SHS erscheinen für die
Therapie übergewichtiger Typ-2 Patienten als Langzeit-Monotherapie ungeeignet.
Die Wirksamkeit der SHS lässt im Behandlungs- Verlauf nach.
SH können mit Insulin, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, Glitazonen kombiniert werden.
Bei Kombination von Glibenclamid und Metformin gibt es Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Mortalität.
III. Alpha-Glucosidase-Hemmer
Wichtig zu wissen:
Wirksamkeitsbelege zur Risikoreduktion klinischer Endpunkte liegen nicht vor.
IV. Glitazone
Wichtig zu wissen:
Wirksamkeitsbelege zur Risikoreduktion klinischer Endpunkte liegen nicht vor.
Die Therapie mit Glitazonen führt zu einer Senkung der prä- und post-prandialen Blut-Glucose-Spiegel, sowie zu einer signifikanten Senkung des HbA1c.
Bei Kombination von Glitazonen mit SH oder Metformin kommt es zu synergistischen Effekten mit stärkerer Absenkung von Blutglukose und HbA1c als unter Monotherapie.
Die Gabe von Glitazonen ist in Deutschland nur als Kombination mit Metformin zugelassen sowie, bei Metformin-Unverträglichkeit, in Kombination mit SHS. Wegen eines möglichen hepato-toxischen Effektes (Leber-Schädigung) werden regelmäßige Leberenzym-Kontrollen empfohlen.
Die Gabe bei Herz-Insuffizienz (NYHA I-IV) und Kombination mit Insulin ist kontraindiziert.
Hinweis:
1. Rosiglitazon (Monosubstanz wie in Fix-Kombinationen)
seit November 2010 wegen gravierender kardialer Nebenwirkungen vom Markt genommen!
2. Pioglitazon
seit April 2011 wegen Verdacht auf vermehrtes Vorkommen von Blasen-Krebs vom Markt genommen!
V. Sonstige Sulfonyl- Harnstoffe
Wirksamkeitsbelege zur Reduktion klinischer Endpunkte liegen für Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon nicht vor.
VI. Glinide
Wirksamkeitsbelege zur Risikoreduktion klinischer Endpunkte liegen nicht vor.
Die Wirkung auf die Surrogat-Parameter Blutglukose und HbA1c ist ausreichend belegt.
Der langfristige Einfluss auf Morbidität und Letalität ist nicht untersucht.
Wirkung und Nebenwirkungen der Glinide sind denjenigen der SHS ähnlich.
Alle Wirkstoffe der oralen Antidiabetika kommen im Prinzip bei Diabetes mellitus vom Typ-2 zum Einsatz, wenn Ernährungs-Umstellung und vermehrte körperliche Aktivität keine Besserung herbeiführen konnten.
Die Wirkung der oralen Antidiabetika beruht größtenteils auf der Förderung einer noch vorhandenen körpereigenen Insulin-Produktion oder der Verbesserung der Wirkung des körpereigenen Insulins.
Daher sind sie für eine Anwendung bei Diabetes mellitus vom Typ-1 nicht geeignet.
Zu der Wirkstoffgruppe gehören:
1. Alpha-Glukosidasehemmer
mit den Wirkstoffen
1.1 Acarbose
und
1.2 Miglitol
2. Biguanide
von denen heute nur noch das
2.1 Metformin
in breitem Einsatz ist.
3. insulinotropen Antidiabetika
zu denen die große Gruppe der
3.1 Sulfonylharnstoffe und Abkömmlinge
und die Gruppe der
3.2 Glinide
mit den Wirkstoffen
a. Repaglinid
und
b. Nateglinid
4. Insulinsensitizier oder Glitazone
wie
4.1 Pioglitazon
wie beispielsweise Sitagliptin und Vildagliptin.
Wie wirken die „oralen Antidiabetika“?
Die oralen Antidiabetika (OAD) greifen an unterschiedlichen Stellen in den Zuckerstoffwechsel ein:
1. Alpha-Glucosidasehemmer
Wichtige Bestandteile der Nahrung sind aus Verbindungen vieler Zucker-Moleküle aufgebaut. Solche sogen. Mehrfachzucker und Stärke-Moleküle werden bei der Verdauung im Dünndarm durch das Enzym Glukosidase in ihre einfachen Zuckermoleküle gespalten.
Diese können dann leicht in das Blut aufgenommen und im Körper verteilt werden.
Die Blockade des Enzyms durch Arzneistoffe wie die Alpha-Glukosidase-Hemmer behindert die Aufnahme von Zucker-Molekülen aus dem Darm in den Körper.
Dadurch lassen sich die für den DM Typ-2 charakteristischen und gefährlichen hohen Blutzuckerwerte kurz nach den Mahlzeiten vermeiden. Da die durchschnittlichen Blutzucker-Werte, sowie die Menge spezieller Blutfette (Triglyceride) etwas abgesenkt werden, kommt es insgesamt zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage.
Auch bei Insulin-Verwendern können Alpha-Glukosidasehemmer die Therapie unterstützen.
2. Biguanide
Diese Wirkstoffe verringern in der Leber einerseits die Zucker-Produktion selbst, hemmen aber auch die Freisetzung von Zucker aus seiner Speicherform. Im Körpergewebe verbessern sie die Energiegewinnung aus dem Zucker.
Dadurch sinken die Blutzuckerwerte und gleichzeitig haben die Körper-Zellen mehr Energie zur Verfügung. Da diese Wirkungen jedoch von einer noch erhaltenen Restproduktion von Insulin abhängig sind, können Biguanide ausschließlich bei Diabetes mellitus vom Typ-2 verwendet werden.
Der wichtigste Vertreter dieser Wirkstoff-Klasse ist „Metformin“.
Vorteile:
1) Kein erhöhtes Hypoglycämie-Risiko!
2) I.d.R. Gewichts-Abnahme! Bzw. Gewichts-neutral
Nachgewiesen:
Minderung cardio-vasculärer Risikofaktoren!
Nachteile:
Oft gastro-intestinale Nebenwirkungen, eingeschränkte Nieren-Funktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) = Kontraindikation!
Erhöhtes Risiko für Laktat-Azidosen bei Nichtbeachtung der Kontra-Indikationen!
3. Insulinotrope Antidiabetika
Die Wirkung der zu dieser Gruppe gehörigen Sulfonylharnstoffe wie auch von Repaglinid und Nateglinid ist ebenfalls von einer gewissen restlichen Insulinbildung in der Bauchspeicheldrüse abhängig.
Sulfonylharnstoffe erregen die Beta-Zellen der Langerhans‘schen-Inseln in der Pankreas und fördern dadurch indirekt die Freisetzung von Insulin.
Sie verschließen dazu die Kalium-Kanäle der Beta-Zellen. Dadurch öffnen sich die Kalzium-Kanäle und Kalzium fließt in die Beta-Zellen hinein. Das Kalzium wiederum löst dann die Insulinabgabe in das Blut aus. Übrigens wird bei gesunden Menschen genau über diesen Mechanismus die Insulinausschüttung hervorgerufen. Allerdings öffnet bei Gesunden der Blutzucker selbst die Kalzium-Kanäle.
4. Glitazone (Thiazolidindione)
Diese Stoffe haben keinen Einfluss auf die Insulin-Produktion in der Pankreas.
Der Wirkmechanismus sieht anders aus:
Nachdem die Glitazone in die Körperzellen gelangt sind, aktivieren sie am Zellkern den sogen. PPAR-Gamma-Rezeptor (peroxisomal proliferator activated gamma receptor).
Dieser Rezeptor spielt eine zentrale Rolle in der Steuerung des Zucker-, aber auch des Fett-Stoffwechsels.
Seine Aktivierung bewirkt eine vermehrte Bildung von Eiweißstoffen, die den Zuckertransport in die Zellen fördern. Damit wirken Glitazone der Rezeptor-Unempfindlichkeit (Insulin-Resistenz) entgegen.
In der Leber wird durch die Glitazone zudem der Zuckeraufbau vermindert und der Zuckerabbau gefördert, das Fettgewebe nimmt durch die Einwirkung der Glitazone vermehrt freie Fettsäuren in die Zellen auf. Dadurch sinkt als zusätzlicher Effekt dieser Wirkstoffgruppe auch der Blutfettspiegel, was bei Diabetikern sehr erwünscht ist.
Vorteile:
1) Das Hypoglycämie-Risiko ist bei Monotherapie nicht erhöht!
2) Es kommt zu einer Minderung der Gluconeogenese!
3) Günstiges Wirkprofil bezüglich weiterer Risiken (Blutdruck, Fette)!
Nachteile:
1) Vielmals Gewichtszunahme,
2) eingeschränkte Leber-Funktion = Kontraindikation!
Nebenwirkungen
u.a. Ödembildung, Herzinsuffizienz, erhöhte Frakturrate bei Frauen!
5. Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren (DPP-4-Hemmer)
Der Blutzuckerspiegel (= Blutglukose-Konzentration) wird durch einen Regel-Kreis gesteuert, in welchem sogen. Inkretin-Hormone [zurzeit sind folgende Inkretin-Hormone bekannt: Glucagon-Like-Peptide (GPL-1), Glucose Dependent Insulinotropic Peptide (GIP) – Anmerkung: Bei Patienten mit DM-Typ-2 ist die postprandiale (nach den Mahlzeiten) Sekretion von Inkretinen vermindert] eine große Rolle spielen.
Inkretin-Hormone werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt und ihre Konzentrationen steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Ist die Blutzucker-Konzentration normal oder erhöht, fördern die Inkretin-Hormone die Produktion und Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse.
Mehr Insulin aber fördert die Glukose-Aufnahme in das Gewebe.
Gleichzeitig drosseln die Inkretine die Glukose-Produktion der Leber. Alle Effekte zusammengenommen lassen den Blutzuckerspiegel absinken. Diese Wirkungen der Inkretin-Hormone sind Glukose-abhängig, so dass es bei niedrigen Blutzuckerspiegeln weder zu einer Freisetzung von Insulin noch zu einer verminderten Glukoseproduktion der Leber kommt.
Deshalb können Inkretinhormone keine Unterzuckerungen auslösen!
Die Aktivität der Inkretin-Hormone wird durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase begrenzt. Es baut die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten ab.
Hemmstoffe für dieses Enzym wie die Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren Sitagliptin oder Vildagliptin verhindern den Abbau der Inkretine. So steigt die Konzentration der aktiven Inkretin-Hormone, was jeweils Glukose-abhängig die Freisetzung von Insulin fördert und den Blutzuckerspiegel senkt.
Vorteile:
1) kein eigenes Risiko für Hypoglycämien!
2) Gewichts-neutral!
3) günstiges Nebenwirkungs-Profil
4. in Studien: positive Effekte auf beta-Zellfunktion und -Masse!
Nachteile:
Bisher noch keine Langzeiterfahrungen.
Aus einer Veröffentlichung [Ärzte-Zeitung vom 17.11.2009] des renommierten Münchner Diabetologen, Prof. Dr. Hellmut Mehnert (geb. 1928 – Internist und Diabetologe; apl. Prof., Chefarzt Innere Medizin am Akademischen Lehrkrankenhaus München-Schwabing und Leiter Institut für Diabetes-Forschung München) darf ich zitieren: …
… „Die Sulfonylharnstoffe darf man getrost als Auslaufmodell bezeichnen, die früher oder später durch Substanzen, die sich des Inkretinkonzeptes bedienen, abgelöst werden dürften. Neue Mimetika werden mit nur einer Injektion pro Woche oder sogar pro Monat auskommen. Die orale Therapie mit Gliptinen ist ein Vorteil, den man sorgfältig gegen die etwas stärker wirksamen Mimetika abwägen muss.
Als Szenarien bei den oralen Antidiabetika zeichnen sich ab: SGLT-2 (SodiumGlucose Co-Transporter 2)-Hemmer, die zu einem Absenken der Nierenschwelle für Glukose führen.
Zum zweiten wird an Glukagon-Rezeptor-Antagonisten gearbeitet.
Ferner wurden Glukokinase-Wirkungsverstärker beschrieben, die einen vermehrten Glukose-Einstrom etwa in Leber- aber auch in Betazellen erzielen.
Schließlich regulieren neue PPAR-Agonisten [PPAR = Peroxisom-Proliferator-Aktivierte Rezeptoren] vom Typ Alpha sowie Beta/Delta den Fettstoffwechsel sowie den Metabolismus am Muskel.“ …
! Wichtige Meldung !
Entwicklung von PPAR-Agonisten gestoppt!
2010 hatte das Pharmaunternehmen Roche AG mit der Phase-III-Studie des PPAR-Antagonisten „Aleglitazar“ bei Typ-2-Diabetes begonnen in der ‚AleCardio‘-Studie.
Im Juni 2013 hat der Pharma-Konzern aufgrund von „Sicherheits-Signalen und fehlender Wirkung“ die klinische (Weiter-)Entwicklung dieses PPAR-Arzneimittels als OAD – PPAR’s gehören zur gleichen Gruppe wie der 2012 noch höchst umstrittene Insulin-Sensitizer ‚Rosiglitazon‘, der Wirkstoff ist einzig noch in den USA im Handel – eingestellt!
Meine Anmerkung und Meinung:
Der Weitblick des weltweit renommierten Prof. Dr. Hellmut Mehnert ist inzwischen bereits teilweise Realität geworden!
Aber auch:
„Nicht alles Gold, was auf den ersten Blick glänzt!“
Neuere Antidiabetika-Hoffnungen
„Glukokinase-Aktivatoren“ (GKA)
Die Glukokinase (GK) (d.i. ein Enzym, das in Leberzellen und in beta-Zellen der Pankreas den ersten enzymatischen Schritt der Glycolyse = der schrittweise Abbau8 von verschiednenen Zuckern übernimmt; Glycolyse ist der zentrale Prozess beim Abbau aller Kohlenhydrate) spielt in der Regulation der Blutglukose-Homöostase eine wichtige Rolle. Zudem stellt sie einen potenziellen Ansatz in der pharmakologischen Behandlung des Typ 2-Diabetes dar.
In einer Studie wurden die Wirkmechanismen zweier neuartiger und potenziell direkter Aktivatoren der GK beschrieben: 6-[(3-isobutoxy-5-isopro-poxybenzoyl)amino]Nikotinsäure (GKA1) und 5-([3-isopro-poxy-5-[2-(3-thienyl)ethoxy]benzoyl}amino)-1,3,4-thiadiazole-2-Carboxylsäure (GKA2), die die Affinität der Glukokinase für Glukose um das 4- bzw. 11-fache erhöhen.
GKA unterscheiden sich von anderen Medikamenten insofern, dass sie sowohl die Pankreas zu einer stärkeren Insulinausschüttung animieren als auch gleichzeitig die Leber daran hindern, zu viel Glukose zu produzieren. Diese kombinierte Wirkung konnte bisher nur durch die Verabreichung von zwei verschiedenen Wirkstoffen – Sulfonylharnstoff und Metformin – erreicht werden. Beide Wirkstoffe gelten als Mittel der Wahl.
Auch das bei bisher verfügbaren Medikamenten oft auftretende Problem, dass sie bei stark erhöhten Glukosespiegeln, etwa direkt nach Mahlzeiten, nur schlecht funktionieren, scheint man mit dem neuartigen Wirk-Mechanismus umgehen zu können. Tierversuche haben gezeigt, dass die erwähnten Substanzen über den ganzen Tag hin sehr gut wirken. Den Grund dafür sehen die Wissenschaftler wiederum darin, dass man gleichzeitig an zwei Orten in den Glukosehaushalt eingreift.
SGLT-2-Hemmer:
Den Blutzucker über die Niere regeln!
Seit dem 15.11.2012 ist ein neuer Wirkstoff zur Behandlung von DM-Typ-2 in der EU zugelassen!
Es handelt sich um einen „SGLT-2-Inhibitor“ (-Hemmer) - eine neue Substanz-Klasse.
SGLT (Sodium Dependent Glucose Transport) (), ist eine Abkürzung für ein Transportprotein im proximalen Tubulus der Niere, welches für die Rück-Resorption von Glukose verantwortlich ist.
Sie lassen sich in zwei Gruppen von Transportersystemen gliedern:
SGLT-1 und -2-Transporter.
Die SGLT-1-Transporter sind für etwa 10% der Glucose-Rückresorption verantwortlich; die SGLT-2-Transporter dagegen für 90%.
Die SGLT-2-Transporter haben eine geringe Affinität zu Glucose, so dass die Gefahr einer Hypoglycämie verringert ist. Außerdem bleibt durch die selektive Hemmung des SGLT-2 der Elektrolythaushalt unberührt.
Glucose wird im Verhältnis 1:1 gegen Natrium ausgetauscht.
Der neue Wirkstoff hemmt die Reabsorption von Glucose in der Niere, was zu einer vermehrten Glucose-Ausscheidung über den Harn führt, zudem den Blutzuckerspiegel senkt und den Kalorien-Verlust fördert.
SGLT2-Hemmer wirken unabhängig vom Insulin-Stoffwechsel!
In klinischen Studien zeigten sich die SGLT-2-Hemmer in der Wirkung gleich zu der von Metformin; zwar sowohl in der Monotherapie wie auch in der Kombination mit sonstigen OAD und/oder Insulin.
Ein positiver Nebeneffekt:
Unter Therapie kommt es zu einem Gewichts-Verlust.
Die SGLT-2-Hemmer haben etliche Nebenwirkungen (u.a. Harnwegs-Infekte, Leberfunktionsstörungen, erhöhtes Risiko für Brust- und Blasen-Krebs).
Als erste Substanz ist Dapagliflozin mit positiver Beurteilung durch die EMA (Komitee der Europäischen Medizinprodukte-Agentur) seit dem 15.11.2012 EU-weit zugelassen unter dem Handelsnamen Forxiga® 10mg (AstraZeneca).
(Quelle: DocCheck Flexikon)
Anmerkung:
Derzeit sind in der EU drei SGLT2-Inhibitoren – Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin – alleine oder in Kombination mit Metformin unter den folgenden Handelsnamen zugelassen: Forxiga®, Invokana®, Jardiance®, Synjardy®, Vokanamet® und Xigduo® (s.v.).
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Im Verlauf der Behandlung eines Typ-2-Diabetes werden oft mehrere orale Antidiabetika kombiniert.
Meist stellt der behandelnde Arzt auf eine neue Therapie um, wenn der Nüchtern-Blutzucker bei mehreren Kontrollen über 120-135 mg/dl (optimal wäre ein Wert ≤ 100 mg/dl, optimaler noch ≤ 90 mg/dl) liegt und der HbA1c-Wert den Normalwert von 6,0-6,5 % (altersabhängig) bzw. den individuellen altersabhängigen Zielwert überschreitet.
In diesem Fall kann ein weiteres orales Antidiabetikum die Therapie ergänzen bzw. es wird eine Kombinations-Therapie mit Insulin eingeleitet.
Eventuell ist die
Umstellung auf eine intensivierte konservative Insulin-Therapie (ICT) sinnvoll, mit deren Hilfe die Folgeschäden der Erkrankung am besten behandelt werden können.
Die Wahl des Medikaments wird aber auch noch von weiteren Parametern bestimmt. So ist die Verordnung abhängig vom Alter und Gewicht des Patienten, der Verträglichkeit und der Einnahme weiterer Medikamente.
Die Auswahl des richtigen oralen Antidiabetikums ist eine individuelle ärztliche Entscheidung.
Wichtige Faktoren sind dabei Ernährungs- und Bewegungs-Gewohnheiten, Lebensstil, Körpergewicht und Nebenerkrankungen.
In der Regel wird mit einem Medikament begonnen, es können verschiedene Wirkstoffe kombiniert werden.
Im weiteren Krankheitsverlauf kann zusätzlich eine Insulin-Therapie notwendig werden.
Bevor wir uns der ganzheitlichen Behandlung beim Diabetes mellitus und seiner potenziellen Folgeschäden und Komplikationen und sonstiger Beeinträchtigungen zuwenden, soll auch das Kapitel „Natürliche Wirkstoffe“ zur Behandlung des Diabetes besprochen ein und werden.
