Читать книгу Prostatakrebs-Kompass - Dr. med. Ludwig Manfred Jacob - Страница 28

Einfluss des Östrogenspiegels

Auch wenn das Prostatakarzinom ein androgenabhängiger Tumor ist, ist die Bedeutung der Östrogene vielfach dokumentiert (Bosland, 2000). Ihre Kanzerogenität auf die Prostata ist im Tiermodell an Ratten belegt. Dabei potenzieren sie die kanzerogenen Eigenschaften des Testosterons: Ratten entwickeln unter Langzeitbehandlung mit Testosteron und Estradiol oder Diethylstilbestrol in 100 % der Fälle ein Prostatakarzinom (Bosland et al., 1995).

Epidemiologische Studien legen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Östrogenspiegel und dem Prostatakrebsrisiko nahe. Schwarze US-Amerikaner haben höhere Serum-Estradiol-Werte als Amerikaner kaukasischer Abstammung und mit einer Inzidenz von 181 pro 100.000 Einwohnern eine fast doppelt so hohe Inzidenz von Prostatakarzinomen (Rohrmann et al., 2007). Im Gegensatz dazu haben Japaner sowohl besonders niedrige Östrogenspiegel im Blut als auch eine besonders niedrige Prostatakarzinom-Inzidenz (6,7 pro 100.000) (De Jong et al., 1991). Die bereits erwähnte Untersuchung an einer Kohorte von 17.049 Männern ergab keinen Zusammenhang zwischen Estradiol-Blutspiegeln und einem Prostatakarzinom (Severi et al., 2006). Entscheidend dürften daher nicht nur die Blutspiegel, sondern die individuellen Verhältnisse von Androgenen, Östrogenen, alimentär aufgenommenen Phytoöstrogenen und Rezeptorensituation sein. Beim älteren Mann, bei dem auch das Prostatakrebsrisiko stark zunimmt, verschiebt sich physiologischerweise das Gleichgewicht von Androgenen und Östrogenen um bis zu 40 % zugunsten der Östrogene (Ho et al., 2006a).

Einfluss der Biotransformation – Giftung von Östrogenen zu Kanzerogenen

Phase-1-Enzyme der Cytochrom-P450-Superfamilie transformieren Östrogene zu 2-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Catechol-Östrogenen und ihren (Semi-)Chinonen, welche zu den potenten genotoxischen Kanzerogenen zählen. Semichinone entfalten ihre Genotoxizität durch ihren Radikalcharakter und verursachen zusätzlichen oxidativen Stress (Cavalieri et al., 2000; Jefcoate et al., 2000), Chinone reagieren mit DNA-Basen zu DNA-Addukten. Durch Phase-2-Enzyme wie beispielsweise die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) werden diese genotoxischen Östrogen-Metaboliten entgiftet. Das Phase-2-Enzym Glutathion-S-Transferase entgiftet Chinone, fängt Semichinon- und weitere freie Radikale ab und begrenzt dadurch das Ausmaß der oxidativen Zellschäden.

Eine Reihe experimenteller Befunde belegt, dass die individuelle Enzymausstattung, insbesondere das Gleichgewicht von Phase-1- zu Phase-2-Enzymen, für die Pathogenese von Tumoren entscheidend ist. Dieses Enzymgleichgewicht wird einerseits auf genetischer Ebene reguliert (Expression), kann andererseits aber auch über die Nahrung beeinflusst werden (Aktivität). Daher sind für die Chemoprävention Pflanzenstoffe wichtig, welche Phase-2-Enzyme aktivieren und Phase-1-Enzyme hemmen. Diese Effekte sind für Flavonoide bereits bekannt und wurden ebenfalls für Granatapfel-Polyphenole vermutet und z. T. nachgewiesen.

Zwei unterschiedliche Östrogenrezeptoren

Die Wirkung von Östrogenen wird über die beiden Östrogenrezeptoren ER-alpha und ERbeta vermittelt. Bis Mitte der 1990er Jahre war lediglich ER-alpha bekannt, bis 1996 Jan-Ǻke Gustafsson den ER-beta entdeckte, der sich in Struktur, Wirkung und Gewebsverteilung deutlich von ER-alpha unterscheidet.

In der Leber und Gebärmutter überwiegt ER-alpha; in Knochen, Darm, Gefäßwänden sowie der Prostata ER-beta. In Mammae, Ovarien und Gehirn sind beide Subtypen in etwa gleichgewichtig. Die Östrogenrezeptoren gehören zu der Klasse der nukleären Hormonrezeptoren und besitzen sechs Domänen (A-F). Deutliche Unterschiede zwischen den beiden Subtypen ER-alpha und ER-beta liegen in der A/​B-Domäne (ligandenunabhängige transkriptionelle Aktivierungsfunktion) und der F-Domäne (Liganden-Bindungsdomäne) (Kuiper et al., 1996), was zu sehr unterschiedlichen biologischen Effekten führt. Während das endogene Estradiol und Estron an beide Rezeptoren etwa gleichermaßen binden, haben pflanzliche Phytoöstrogene in der Regel zu ER-beta die höhere Affinität.

Auch innerhalb der Prostata unterscheiden sich die Expressionsmuster in den Gewebstypen und die biologischen Funktionen der ER-Subtypen deutlich. Im sekretorischen Epithel überwiegt ER-beta, während ER-alpha vor allem im Stroma und in geringerem Maße in der Basalzellschicht exprimiert wird. Im Stroma bewirken Östrogene über ER-alpha die Freisetzung von Wachstumsfaktoren, welche zu einer Proliferation des Epithels führen (Imamov et al., 2005). So kommen dem ER-alpha wachstums- und proliferationsfördernde Aufgaben zu, während der ER-beta proliferationshemmende und differenzierende Wirkungen vermittelt.

Die Bedeutung des Östrogenrezeptors alpha in der Prostata

Der ER-alpha ist der wichtigste Östrogenrezeptor in Basalzellschicht und Stroma, wo er die Synthese von Wachstumsfaktoren stimuliert. Bei der malignen Transformation des Prostataepithels verlagert sich die Expression des ER-alpha auf mRNA-Ebene konstant in das sekretorische Epithel (Bonkhoff et al., 1999). Unter den verschiedenen durch ER-alpha regulierten Genen ist der Progesteronrezeptor einer der wichtigsten Marker der östrogenregulierten Zellproliferation in hormonabhängigen Tumoren. Die Expression des Progesteronrezeptors verläuft im Prostatakarzinom parallel zu der von ER-alpha (Bonkhoff et al., 2001). Am ausgeprägtesten ist die Expression des Progesteronrezeptors in hormonrefraktären und metastasierten Prostatakarzinomen.

Im Gegensatz zum Mammakarzinom ist die verstärkte Expression von ER-alpha und des Progesteronrezeptors im Epithel ein späteres Ereignis in der Tumorprogression des Prostatakarzinoms und korreliert mit dem Gleason-Score und dem pathologischen Stadium. Demnach wirkt der ER-alpha als Onkogen, das bei der malignen Transformation des Prostataepithels überexprimiert wird und somit den kanzerogenen Effekt der Östrogene auf das sekretorische Prostataepithel vermitteln kann (Bonkhoff et al., 1999). Die Blockierung des ER-alpha ist ein rationaler Ansatz für die Chemoprävention des Prostatakarzinoms. Dafür sprechen auch erste klinische Ergebnisse (z. B. Price et al., 2006) über die präventive Wirkung des ER-alpha-Antagonisten Toremifen. Auch Granatapfel-Polyphenole zeigen eine ER-alpha-antagonistische Wirkung.

Die Expression von ER-alpha und ER-beta kann durch verschiedene östrogene Substanzen beeinflusst werden. So steigern Östrogene die Expression von ER-alpha und senken die ER-beta-Expression. Dies fördert die Entwicklung von hyper-, dys- und neoplastischen Läsionen der adulten Prostata (Ho et al., 2006b). Dagegen steigerten im Uterus von ovarektomierten Mäusen der ER-beta-Agonist Genistein und SERMs (selective estrogen receptor modulator) wie Tamoxifen und Toremifen die Expression von ER-beta. Genistein und das Antiöstrogen ICI (Faslodex) senkten zusätzlich die Expression von ER-alpha (Wu et al., 2007).

Die ER-Situation scheint also auch von externen Stimuli abhängig zu sein und ist über ERalpha in eine proliferative oder über ER-beta in eine antiproliferative Richtung dirigierbar. Bei der heutigen westlichen Ernährungsweise und bei Übergewicht (hoher Körperfettanteil begünstigt die Estradiol-Biosynthese) überwiegen hochwirksame Östrogene wie 17-beta-Estradiol, die den ER-alpha stimulieren und damit die Proliferation des Prostataepithels fördern.

Die Bedeutung des Östrogenrezeptors beta in der Prostata

Der ER-beta existiert in fünf Isoformen (ER-beta 1 - 5), die unterschiedliche Funktionen und Gewebsverteilungsmuster besitzen. ER-beta 1 ist die einzige funktionstüchtige Isoform und kann als einzige Isoform Homodimere bilden. Für ER-beta 2, 4 und 5 wurde gezeigt, dass sie mit ER-beta 1 Heterodimere bilden und dadurch die Signaltransduktion von ER-beta 1 verstärken können. Dabei hängen die verstärkenden Effekte vom Liganden ab: Estradiol und synthetische Östrogene (z. B. Diethylstilbestrol, Bisphenol A) induzieren die Homodimerisierung von ER-beta 1 sowie die Heterodimerisierung mit ER-beta 2, 4 oder 5, während Phytoöstrogene (z. B. Genistein, Apigenin) lediglich ER-beta-1-Homodimere mit geringerer östrogener Transaktivierungsaktivität hervorrufen (Leung et al., 2006).

In hormonrefraktären PC3-Prostatakarzinomzellen wurden hohe Werte für die ER-beta-2-Isoform, in hormonrefraktären DU145-Prostatakarzinomzellen extrem hohe Werte für die ER-beta-5-Isoform gemessen. Bei allen Karzinomzelllinien war die Konzentration der ERbeta-1-Isoform, die als einzige klassische Homodimere mit geringerer östrogener Transaktivierungsaktivität bilden kann, gering. Dies legt nahe, dass es in Prostatakarzinomzellen verstärkt zu einer Bildung von ER-beta-Heterodimeren kommt, die eine höhere östrogene Transaktivierungsaktivität haben als die Homodimere (Leung et al., 2006). Möglicherweise ist eine Verschiebung des Verteilungsmusters der ER-beta-Isoformen der Grund, warum in Prostatakarzinomzellen die Tumorsuppressorfunktion von ER-beta zurückzugehen scheint.

Bisher wird ER-beta in Studien meistens als „ein“ Rezeptor behandelt und die wahrscheinlich unterschiedlichen Auswirkungen der verschiedenen Isoformen und ihrer Heterodimere nicht berücksichtigt. Diese Überlegungen vorab sollen folgende Ausführungen zur allgemeinen und prostataspezifischen Wirkung von ER-beta etwas relativieren.

Selektive ER-beta-Agonisten zeigten im Tiermodell antiinflammatorische Effekte bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Arthritis und Endometriose (Harris, 2006). Entzündungsprozesse spielen sowohl in der Kanzerogenese als auch bei der Entstehung von Alterserkrankungen und Arteriosklerose eine wichtige Rolle. Der ER-beta vermittelt im Tier- und Zellversuch bei Brustkrebs und in der Prostata antiproliferative und antientzündliche Effekte (Koehler et al., 2005). Diese Ergebnisse zeigen, dass der ER-beta sowohl in der Prävention als auch in der Therapie von Alters-, Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen von Bedeutung ist (Koehler et al., 2005).

Der ER-beta ist in die Bildung antioxidativer Schutzenzyme involviert und schützt damit indirekt vor oxidativem Stress. Antioxidative Schutzenzyme, wie die Phase-2-Enzyme Chinonreduktase und Glutathion-S-Transferase, spielen bei der Entgiftung von freien Radikalen und Chinonen, die bei Phase-1-Reaktionen aus Substraten wie z. B. Estradiolmetaboliten entstehen, eine wichtige Rolle. Für die Expression der Chinonreduktase wurde eine deutliche Abhängigkeit von der Stimulation des ER-beta gezeigt – die Aktivierung von ER-alpha führte zu deutlich geringeren Expressionsraten des Enzyms (Montano et al., 2000). Ähnliche Effekte zeigten sich für die Expression der Glutathion-S-Transferase (Montano et al., 2004). In Brustkrebszellen reduzieren ER-beta-selektive Phytoöstrogene Estradiol-induzierte oxidative DNA-Schäden, wobei gleichzeitig eine ER-beta-abhängige Steigerung der Chinonreduktase-Expression festgestellt wurde (Bianco et al., 2005).

Während ER-alpha Proliferation und Wachstum unterstützt und damit die Entstehung hormonabhängiger Tumoren fördert, vermittelt ER-beta die Zelldifferenzierung und schützt damit vor Tumoren. ER-beta vermittelt seine protektiven Wirkungen dadurch, dass er die Signaltransduktion (Lindberg et al., 2003), aber auch die Expression von ER-alpha moduliert (Imhof et al., 2006).

Vieles deutet darauf hin, dass ER-beta in der Prostata der wesentliche ER ist, als Tumorsuppressor agiert und eine antiproliferative, differenzierende Schutzwirkung hat (Imamov et al., 2005). Ein ER-beta-knockout-Experiment an Mäusen verdeutlicht dies: Wurde den Mutanten mit Prostatakarzinom das ER-beta-Gen mittels Adenoviren wieder zugefügt, gingen Invasion und Wachstum der Prostatakarzinomzellen zurück. In Zellen, die ER-beta im Übermaß exprimierten, wurde Apoptose ausgelöst, während die Prostata von ER-beta-knockout-Mäusen eine verminderte Apoptoserate zeigte (Cheng et al., 2004).

ER-beta ist im gesunden Prostataepithel ein klarer Tumorsuppressor, doch möglicherweise verändert sich diese Rolle im Prostatakarzinom – entweder durch verminderte ER-beta-Expression oder indem seine Tumorsuppressorfunktion zurückgeht (Fixemer et al., 2003). Bonkhoff und Mitarbeiter gehen davon aus, dass ER-alpha und ER-beta in hormonrefraktären Prostatakarzinomen Heterodimere bilden (Fixemer et al., 2003), wobei der proliferative ER-alpha der dominierende Aktionspartner zu sein scheint. Dies wird durch molekularbiologische Untersuchungen bestätigt (Li et al., 2004b) und ist ein Hinweis darauf, dass im hormonrefraktären Stadium der ER-beta durch Heterodimerbildung mit ER-alpha seine antiproliferative Wirkung verliert und die proliferative Wirkung von ER-alpha dominiert.

Untersuchungen an der unreifen Prostata von Mäusen legen nahe, dass auch zwischen der Expression von ER-beta und dem Androgenrezeptor (AR) eine Beziehung besteht (Weihua et al., 2002): So weisen proliferierende Zellen in der unreifen ventralen Prostata deutlich höhere Konzentrationen des AR bei gleichzeitig geringer ER-beta-Expression auf, während das Verhältnis bei nicht proliferierenden Zellen umgekehrt ist. In Abwesenheit des ER-beta kommt es vermutlich entweder zu einer Steigerung der mRNA des AR oder zu einer Verminderung seines Abbaus.

3beta-Adiol ist der wohl wichtigste endogene ER-beta-Agonist und spielt bei der Regulation des Prostataepithels eine wichtige Rolle. Es wird in der Prostata aus Dihydrotestosteron unter Einwirkung des Enzyms 3beta-Hydroxysteroiddehydrogenase (17 HSD 3) gebildet (s. Abb. 6, Seite 42). Der Androgenmetabolit erreicht in der gesunden menschlichen Prostata deutlich höhere Konzentrationen als Estradiol (Voigt und Bartsch, 1986). Im Gegensatz zu Estradiol, das mit gleichstarker Affinität an ER-alpha und -beta bindet, zeigt das schwächer affine 3beta-Adiol eine leichte Bindungsselektivität zum ER-beta-Rezeptor. Viel größer ist jedoch die Selektivität bezüglich der intrinsischen Aktivität: Im ERE-Luziferase-Assay (ERE = estrogen responsive element) steigerte 3beta-Adiol bei gleicher Konzentration die ERE-Promotor-Aktivität von ER-beta stärker als das viel höher affine Estradiol. Trotz niedrigerer Affinität zeigte 3beta-Adiol an ER-beta also eine höhere Wirkung als Estradiol. 3beta-Adiol bindet und blockiert zudem ER-alpha, zeigt aber in Bezug auf die ERE-Promotor-Aktivität von ER-alpha eine extrem geringe Wirkung (Pak et al., 2005). Dies bedeutet für das Wirkprofil von 3beta-Adiol, dass es sich schwerpunktmäßig um einen ER-beta-Agonisten und um einen ER-alpha-Antagonisten handelt und damit einen bedeutenden endogenen, antiproliferativen Schutzfaktor darstellt. Eine Studie lieferte zudem einen Hinweis darauf, dass 3beta-Adiol vermutlich als Komplex mit ER-beta bei der Regulation der AR-Expression eine große Rolle spielt und überschießendes epitheliales Wachstum verhindert (Weihua et al., 2001).

Letztlich ist das Zusammenspiel zwischen ER-alpha, ER-beta, dem Progesteron- und Androgenrezeptor und ihren Isoformen, Liganden und Coaktivatoren sehr komplex. Der Forschungsbedarf ist noch groß, insbesondere auch in Bezug auf die ER-beta-Isoformen und deren sich veränderndes Verteilungsmuster und Wirkungsweise während der Kanzerogenese. Fraglich ist, ob sich ein solch komplexes und hochgradig dynamisches Zusammenspiel so aufklären lässt, dass sich daraus für den Patienten und seine individuelle, ebenso komplexe Tumorbiologie klare Konsequenzen ergeben. Allgemeingültige Antworten wird es wohl letztlich nicht geben, denn kein Betroffener und kein Prostatakarzinom gleicht dem anderen.

Phytoöstrogene wie Soja-Isoflavone können Prostatakrebs und möglicherweise auch der gutartigen Prostatahyperplasie vorbeugen.

Als Arzt und Betroffener sollte man immer daran denken, dass sich beim fortgeschrittenen, metastasierten Prostatakarzinom vor allem unter Anti-Hormontherapie die Tumorbiologie sehr dynamisch verändert und normalerweise gesunde Stoffe, wie z. B. Isoflavone (Kurahashi et al., 2007), unter Umständen eine paradoxe Wirkung haben und das Tumorwachstum fördern können. So wie sich die individuelle Beschaffenheit der Tumorbiologie im Krankheitsverlauf allmählich verändert, muss sich auch die Therapie anpassen. Daher sollte der Erfolg der Naturstoffe, insbesondere auch hochdosierter Phytoöstrogene, sowie der Erfolg von Änderungen in der Einnahme an der PSA-Dynamik gemessen werden.

Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die unterschiedlichen Zell- und Gewebstypen der menschlichen Prostata sowie über deren Rezeptoreigenschaften im physiologischen und pathologischen Zustand (Tab. 2).

Tab. 2: Hormonrezeptorstatus in der Prostata

Zelltyp	Sekretorisches Epithel	Basalzellen	Stroma (Bindegewebe)
Vorkommen	Differenzierungskompartiment	Proliferationskompartiment
Eigenschaften	• PSA-sezernierend • hormonsensibel • androgenabhängig	• stammzellartig
Androgenrezeptor (AR)	androgenabhängig	androgenunabhängig, aber Androgen-rezeptiv	vorhanden
Östrogenrezeptoren (ER-alpha, ER-beta)	Kein ER-alpha Hohe Expression von ER-beta (wirkt als Tumorsuppressorgen antiproliferativ und differenzierungsfördernd, verhindert Hyperplasie des sekretorischen Epithels) Gleichgewicht von AR und ER-beta	ER-alpha (wirkt als Onkogen: proliferativ, blockiert Differenzierungswandel) Geringe Expression von ER-beta (antiproliferativ, differenzierend) Gleichgewicht von AR, ER-alpha und ER-beta	ER-alpha fördert über Wachstumsfaktoren die Proliferation des Epithels.
Kanzerogenese	Anstieg der Expression von ER-alpha und AR, Abnahme der ER-beta-Expression Verlagerung der Proliferationsaktivität von der Basalzellschicht in die Sekretionsschicht	Hormonrefraktäre Prostatakarzinomzellen nehmen wieder die Stammzelleigenschaften von Basalzellen an.