Читать книгу Prostatakrebs-Kompass - Dr. med. Ludwig Manfred Jacob - Страница 36

Oxidativer Stress durch reaktive Sauerstoff- (ROS) und Stickstoffspezies (RNS) ist ein entscheidendes Bindeglied zwischen Entzündung und Kanzerogenese. Zu den wichtigsten endogenen freien Radikalen gehören ROS wie Superoxid-, Hydroxyl-, Hydroperoxyl-, Peroxyl- und Alkoxy-Radikale sowie RNS wie das Nitroxid- und das Pernitroxid-Radikal. Die Bildung freier Radikale ist zwar einerseits lebenserhaltend im Rahmen der Atmungskette oder als toxische Waffe der Immunabwehr. Andererseits werden freie Radikale jedoch im Rahmen von Entzündungsprozessen verstärkt gebildet und können vor allem im Falle einer Chronifizierung mit Erschöpfung der antioxidativen Schutzsysteme Biomoleküle wie Proteine, Polysaccharide und die DNA angreifen und schädigen.

So fördern freie Radikale zum einen die Tumorinitiation durch ihre direkte DNA-schädigende Wirkung, zum anderen beeinflussen sie unabhängig von ihrer Genotoxizität die weiteren Stadien der Kanzerogenese wie Tumorpromotion und -progression (vgl. Kapitel 3, ab Seite 17), indem sie mit MAPK-Kinase-Signalwegen (Mitogen-aktivierte Proteinkaskade) interagieren (vgl. Abb. 8; Lee und Lee, 2006a). Dies hat folgende Konsequenzen: Die Aktivierung der MAPK-Signalwege aktiviert den proentzündlichen Transkriptionsfaktors NF-kappaB und das Aktivator-Protein-1 (AP-1). AP-1 fördert einerseits direkt die Zellproliferation und Metastasierung und zum anderen induziert es ähnlich wie NF-kappaB die Expression proentzündlicher und prokanzerogener Gene (COX-2, VEGF, Cyclin D1 und MMP-9).

Die Aktivierung von NF-kappaB, die auch direkt durch ROS bewirkt werden kann, erfolgt über eine Phosphorylierung von IkappaB, das im Ruhezustand NF-kappaB daran hindert, in den Zellkern zu dringen und an die DNA zu binden. Nach Phosphorylierung über MAPK-Signalwege löst sich IkappaB aus dem Komplex mit NF-kappaB, das nun seine Funktion als Transkriptionsfaktor erfüllt: NF-kappaB steigert die Transkription proentzündlicher Gene wie Cyclooxygenasen, Interleukine und Matrixmetalloproteasen (MMPs).

Ein weiterer Effekt der veränderten Genexpression durch NF-kappaB ist die Dysregulation der Connexine, welche die Kanäle der GJIC (Gap-Junction Intercellular Communication) aufbauen (Lee et al., 2006). Gap Junctions sind Anhäufungen von Transmembrankanälen, die die Cytoplasmen benachbarter Zellen direkt verbinden. Eine intakte GJIC ist essentiell für die Nährstoffversorgung der Zelle, die Regulation von Wachstum und Differenzierung sowie die Kommunikation mit anderen Zellen und ist bei Krebszellen meist nicht mehr vorhanden. Die Hemmung der GJIC fördert die Tumorpromotion (Lee und Lee, 2006b).

Abb. 8: Nicht-genotoxische Effekte von oxidativem Stress (adaptiert nach Lee und Lee, 2006a)