Читать книгу Fizjologia żywienia - Группа авторов - Страница 21

Uważa się, że depozyty tłuszczu białego wykazują zdolność do syntezy i wydzielania nawet ponad 600 związków chemicznych. Jednakże nie wszystkie z tych substancji są uwalnianie bezpośrednio przez białe adipocyty, a w sekrecję biologicznie czynnych cząsteczek zaangażowane są także inne komórkowe składniki białej tkanki tłuszczowej – przede wszystkim komórki immunokompetentne oraz fibroblasty, budujące łącznotkankowy zrąb tkanki. Ponadto, jak mogłoby się wydawać, gros substancji uwalnianych z depozytów białego tłuszczu wcale nie wykazuje tkankowej specyficzności, a ich ekspresję zauważa się także w bardzo wielu narządach, np. w sercu, wątrobie, jelicie, mięśniach szkieletowych czy łożysku.

Profil cytokin wydzielanych przez białą tkankę tłuszczową (adipokin/adipocytokin) obejmuje zarówno substancje o działaniu miejscowym, jak i cząsteczki uwalniane do krwiobiegu i modulujące funkcje narządów odległych. Zatem, w ujęciu masowym, biała tkanka tłuszczowa stanowi największy narząd endokrynny organizmu człowieka.

Większość kluczowych adipokin to substancje wywierające efekty plejotropowe, czyli zdolne do wielokierunkowego działania w różnych tkankach. Do ich fizjologicznych funkcji zalicza się m.in.:

● udział w regulacji łaknienia;

● kontrolę masy ciała i wydatkowania energii;

● modulację stanu zapalnego;

● modyfikację działania układów sercowo-naczyniowego i płciowego;

● uczestnictwo w metabolizmie lipidów i węglowodanów.

Co niezmiernie istotne, w wielu stanach chorobowych obserwuje się znaczne ilościowe zmiany w profilu wytwarzanych adipokin. Na ogół otyłość i choroby z nią współistniejące przyczyniają się do zwiększonej produkcji substancji prozapalnych oraz niekorzystnych metabolicznie, redukują zaś wydzielanie czynników przeciwzapalnych i wspomagających metabolizm. Jednakże w nierzadkich przypadkach otyłość i jej systemowe powikłania współwystępują z podwyższonym stężeniem adipokin o działaniu pozytywnym, których wzmożona ekspresja stanowi mechanizm kompensacyjny, starający się zaadaptować organizm do stanu chorobowego i zmniejszyć jego nasilenie. Niestety, ta próba kompensacji zazwyczaj zawodzi, co jest związane z indukcją oporności na działanie określonych adipokin przez chorobę podstawową. Tak dzieje się m.in. w przypadku adiponektyny w niewydolności serca, czynnika wzrostu fibroblastów 21 (fibroblast growth factor 21, FGF-21), a w wymiarze ograniczania łaknienia – również w kwestii leptyny. Źródłem powstającej oporności jest zaburzanie szlaków transdukcji sygnału, co skutkuje zmniejszoną odpowiedzią komórkową mimo normalnego wiązania liganda z receptorem.

W kolejnych podrozdziałach opisano kierunki działania najważniejszych adipokin, a w formie uproszczonej zebrano je na podsumowującej rycinie 2.4 (zob. dalej).

Leptyna

Najlepiej poznaną, a jednocześnie najwcześniej odkrytą adipokiną jest leptyna. Jej głównym źródłem są białe adipocyty, przy czym w produkcji leptyny dominują komórki tłuszczowe tkanki podskórnej, a nie trzewnej. Tym samym stężenie leptyny w surowicy jest fizjologicznie dwa–trzy razy wyższe u kobiet, u których tkanka tłuszczowa stanowi większy odsetek masy ciała i w pierwszej kolejności jest odkładana podskórnie. Występowanie wyższych stężeń leptyny u płci żeńskiej wyjaśnia również fakt, że wśród wielu substancji regulujących sekrecję leptyny istotną rolę odgrywają także hormony płciowe. Do czynników pobudzających zalicza się bowiem estrogeny, insulinę oraz glikokortykosteroidy, podczas gdy androgeny, hormon wzrostu, wolne kwasy tłuszczowe i stymulacja współczulna pełnią funkcję inhibitorów wydzielania leptyny. Uwalnianie leptyny podlega rytmowi dobowemu i jest największe w godzinach nocnych (22:00–03:00), co potencjalnie tłumaczy brak odczuwania głodu w czasie snu.

To właśnie udział w regulacji łaknienia stanowi zasadniczą funkcję fizjologiczną leptyny. Dzięki zdolności do przemieszczania się przez barierę krew–mózg leptyna wywiera efekt anoreksygenny na podwzgórzowe ośrodki głodu i sytości poprzez jądro łukowate. Jej działanie opiera się nie tylko na bezpośrednim hamowaniu neuronów oreksygennych (NPY/AgRP) i pobudzaniu anoreksygennych (POMC/αMSH/CART), lecz także na modulacji wydzielania innych neuropeptydów oddziałujących na ośrodki homeostazy przyjmowania pokarmu. Analogicznie, leptyna zwiększa sekrecję peptydów pobudzających ośrodek sytości, takich jak tyreoliberyna (thyrotropin-releasing hormone, TRH), kortykoliberyna (corticotropin-releasing hormone, CRH), neurotensyna czy czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), natomiast hamuje uwalnianie oreksyny, galaniny i peptydu podobnego do galaniny oraz hormonu koncentrującego melaninę (melanin-concentrating hormone, MCH), które stymulują ośrodek głodu. Tym samym leptyna wyzwala uczucie sytości, hamuje łaknienie i przyjmowanie pokarmu, a nadto jest sygnałem do zwiększonego wydatkowania energii.

Sygnał ten stanowi informację o zabezpieczeniu rezerw energetycznych i umożliwia skok pokwitaniowy, a także przyzwala na zaangażowanie się organizmu w procesy reprodukcyjne. Odpowiednie stężenie leptyny, a zatem również odpowiednia masa tkanki tłuszczowej są wymagane do zapoczątkowania i utrzymania cyklu miesiączkowego. Ponadto, poprzez pobudzanie wydzielania gonadoliberyn, leptyna intensyfikuje działanie osi podwzgórze–przysadka–gonady, co dodatkowo reguluje funkcje płciowe. Dlatego też iniekcje egzogennej leptyny znalazły zastosowanie w leczeniu wtórnego braku miesiączki w mechanizmie niewydolności podwzgórzowo-przysadkowej.

Niestety, równie pozytywnego efektu terapeutycznego nie udało się dotychczas uzyskać podczas podawania leptyny osobom otyłym w celu redukcji masy ciała, z wyjątkiem pacjentów z genetycznie uwarunkowanym deficytem syntezy leptyny. Choć stężenie leptyny wzrasta w stanie otyłości, to równocześnie rozwija się oporność postreceptorowa na jej działanie i nie obserwuje się oczekiwanego efektu anoreksygennego oraz spadku masy ciała. Niemniej jednak wciąż podejmuje się próby klinicznego zastosowania leptyny. Najnowsze badania terapii skojarzonej leptyną i amyliną, będącą produktem komórek β wysp Langerhansa o korzystnym wpływie na gospodarkę węglowodanową, wykazały pozytywny efekt w postaci spadku masy ciała oraz poprawy wrażliwości na insulinę. Dalsze prace nad tą nowoczesną terapią zostały jednak zawieszone z powodu występowania istotnych działań niepożądanych (ciężkie skórne reakcje alergiczne oraz powstawanie przeciwciał).

Efekt metaboliczny leptyny polega również na modyfikacji gospodarki lipidowej i węglowodanowej. Leptyna hamuje lipogenezę oraz magazynowanie triglicerydów w tkance tłuszczowej, natomiast pobudza lipolizę, przyczyniając się do wzrostu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w krwiobiegu. Z kolei udział leptyny w regulacji gospodarki glukozą jest częściowo niejednoznaczny. Według większości badaczy leptyna hamuje ekspresję i sekrecję insuliny oraz wątrobową glikogenolizę, jednocześnie zwiększając insulinowrażliwość tkanek obwodowych. Kontrowersje budzi jednak wypadkowy efekt tych działań, a także wpływ na populację komórek β wysp trzustkowych. Część autorów jest zdania, że leptyna promuje proliferację i zapobiega apoptozie komórek β. Inni zaś głoszą zupełnie odmienne poglądy, jeżeli stymulacja leptyną jest długotrwała.

Ponadto leptyna wykazuje działanie prozapalnej adipokiny, modulującej czynność układu immunologicznego. Pod jej wpływem dochodzi do zwielokrotnionej aktywacji limfocytów T i ich polaryzacji do limfocytów Th1. Równocześnie następuje rekrutacja neutrofilów, komórek NK (natural killers – tzw. naturalni zabójcy) oraz makrofagów, które ulegają konwersji do prozapalnej formy makrofagów M1. Całość procesów mierzona jest wzmożonym wydzielaniem charakterystycznych cytokin (interleukin IL-2, IL-3, IL-6, INF-γ [interferonu γ], TNFα [tumor necrosis factor α – czynnik martwicy nowotworu α]). Dodatkowo leptyna ogranicza wygaszanie odpowiedzi immunologicznej, hamując proliferację limfocytów T regulatorowych.

Spektrum działań leptyny dotyka też funkcji układu sercowo-naczyniowego i komórek śródbłonkowych. Leptyna predysponuje śródbłonek do uszkodzeń, zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych ICAM (intercellular adhesion molecule – cząsteczka adhezji międzykomórkowej) i VCAM (vascular cell adhesion molecule – cząsteczka adhezji komórkowej naczyń), promuje agregację płytek krwi, a także aktywuje komórki piankowate, charakterystyczne dla blaszki miażdżycowej. Co więcej, poprzez wzrost stymulacji współczulnej oraz zintensyfikowaną resorpcję zwrotną jonów sodowych z moczu pierwotnego i hamowanie diurezy, leptyna prowadzi do podwyższenia średnich wartości ciśnienia tętniczego. Jej pozytywny wpływ na układ krążenia wyraża się jedynie pobudzaniem angiogenezy oraz stymulacją komórek śródbłonkowych do wydzielania tlenku azotu (NO), co może ograniczać obszar mięśnia sercowego ulegający niedotlenieniu w czasie zawału.

Co ciekawe, leptyna może brać również udział w przebudowie utkania kości długich, gdzie stymuluje pogrubienie warstwy korowej kosztem kości gąbczastej. Ten proces może się przyczyniać do adaptacji organizmu do zwiększonych obciążeń związanych z nadmierną masą ciała.

Adiponektyna

Tymczasem adiponektyna o wysokiej masie cząsteczkowej (w przeciwieństwie do jej małocząsteczkowego odpowiednika) jawi się jako adipokina o wyłącznie korzystnych kierunkach działania, częściowo przeciwstawiając się prozapalnym i proaterogennym efektom leptyny. Adiponektyna jest syntetyzowana głównie w białych adipocytach zlokalizowanych podskórnie, a jej stężenie zmniejsza się w otyłości, chorobach układu krążenia oraz cukrzycy typu 2. Podobnie jak w przypadku leptyny, opisano również oporność na adiponektynę, która przejawia się zwiększonym stężeniem krążącej adiponektyny w niewydolności serca.

Mimo to adiponektynę należy łączyć przede wszystkim z jej silnym kardio- i wazoprotekcyjnym efektem. Dzięki zdolności do pobudzania śródbłonkowej syntazy tlenku azotu substancja ta zwiększa przepływ wieńcowy i tolerancję kardiomiocytów na niedotlenienie, zmniejszając tym samym nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca i redukując rozmiar martwicy pozawałowej. Wykazano również, że adiponektyna limituje stres oksydacyjny w komórkach mięśnia sercowego, chroniąc przed ich uszkodzeniem. Ponadto wykazuje zdolność do hamowania przerostu i remodelingu mięśnia sercowego, zaburzając transdukcję sygnału z receptorów α-adrenergicznych i receptorów ET_A dla endoteliny 1.

Adiponektyna zapobiega także rozwojowi nadciśnienia tętniczego. Poprzez pobudzanie wydzielania peptydów natriuretycznych i hamowanie napięcia układu współczulnego, skutkujące zmniejszonym uwalnianiem reniny wraz z obniżoną aktywnością układu RAA (renina–angiotensyna–aldosteron), wzmaga diurezę, a poprzez wzrost produkcji NO prowadzi do relaksacji miocytów ściany naczyniowej.

Udowodniono również przeciwmiażdżycowe działanie adiponektyny. Dzięki hamowaniu ekspresji genów receptorów zmiatających klasy A obniża ona wychwyt lipoprotein przez makrofagi i spowalnia ich transformację do komórek piankowatych. Dodatkowo promuje różnicowanie makrofagów do formy M2, przyczyniając się do zmniejszenia wydzielania cytokin prozapalnych, a zwiększenia sekrecji ich przeciwzapalnych odpowiedników, takich jak IL-10. Co więcej, przeciwzapalna funkcja adiponektyny w patogenezie miażdżycy wyraża się też przez ograniczanie ekspresji cząsteczek adhezyjnych, co prowadzi do zmniejszonego przenikania makrofagów i limfocytów T do ściany uszkodzonego naczynia. Adiponektyna stabilizuje również blaszki miażdżycowe poprzez nasilenie syntezy tkankowego inhibitora metaloproteinaz 1 (tissue inhibitor of metalloproteinases 1, TIMP1). Ponadto pełni funkcję inhibitora proliferacji mięśni gładkich naczyń oraz zakłóca ich migrację do błony wewnętrznej, uniemożliwiając tworzenie tzw. neointimy, patognomonicznej dla rozwoju miażdżycy. Wreszcie, adiponektyna zapobiega uszkodzeniu i dysfunkcji śródbłonka, ograniczając stres oksydacyjny wywołany hiperglikemią oraz intensyfikując produkcję tlenku azotu i prostaglandyny I₁ (PGI₁). Wydłuża także czas przeżycia komórek śródbłonka naczyniowego, hamując ich apoptozę.

Oprócz tego adiponektyna ogranicza inicjację rozwoju blaszek miażdżycowych poprzez swój wpływ na gospodarkę lipidową. Stymuluje β-oksydację kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych oraz depozytach tkanki tłuszczowej, a także zaburza syntezę triacylogliceroli w wątrobie, zmniejszając w efekcie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i triglicerydów w krwiobiegu.

Adiponektyna jest także cytokiną o działaniu hipoglikemizującym i uwrażliwiającym tkanki obwodowe na działanie insuliny. Efekty te są mediowane zwiększeniem zużycia glukozy w mięśniach szkieletowych i sekrecji insuliny z komórek β wysp trzustkowych, jak również zmniejszeniem aktywności glukoneogenezy oraz ilości magazynowanych ceramidów w wątrobie.

Adiponektyna została też zidentyfikowana jako substancja, która może przyczy-niać się do brązowienia adipocytów, poprzez jej wpływ na układ immunologiczny, a w rezultacie do wzrostu wydatkowania energii.

Apelina

To kolejna adipokina charakteryzująca się przede wszystkim pozytywnym wpływem na funkcjonowanie serca i naczyń krwionośnych. Jest uwalniana z białych adipocytów pod wpływem, indukowanej spożyciem posiłku, stymulacji insuliną. Jej stężenie obniża się w ciężkiej niewydolności serca, natomiast wzrasta kilkakrotnie w otyłości i cukrzycy typu 2, co stanowi jeden z przykładów oporności na adipokiny lub odpowiedzi kompensacyjnej w stanie patologicznym.

Dzięki pobudzaniu wydzielania tlenku azotu przez komórki środbłonkowe oraz hamowaniu układu RAA apelina bierze udział w obniżaniu ciśnienia tętniczego, zarówno w krążeniu systemowym, jak i płucnym, zmniejszając obciążenie następcze. Działanie wazodylatacyjne dotyczy także naczyń wieńcowych, co prowadzi do zwiększenia przepływu w naczyniach odżywiających serce i ograniczenia uszkodzenia reperfuzyjnego po epizodzie niedokrwiennym. Apelina oddziałuje również bezpośrednio na kardiomiocyty, wykazując efekt inotropowy dodatni, co oznacza zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego. Poprzez hamowanie działania angiotensyny II apelina minimalizuje też remodeling serca.

Ponadto apelina modyfikuje gospodarkę lipidową i węglowodanową organizmu. Przyczynia się do hamowania sekrecji insuliny oraz wzrostu obwodowej insulinowrażliwości, a także prowadzi do inhibicji lipolizy.

Apelina pełni również funkcję aktywatora procesu brązowienia adipocytów, uczynnianego głównie podczas wysiłku fizycznego.

Białka podobne do angiopoetyny 4 i 8 (angiopoietin like proteins, ANGPTL-4 i -8)

Są wydzielane zarówno przez białe, jak i brązowe adipocyty. Ich zasadniczą funkcją jest hamowanie aktywności lipazy lipoproteinowej, co prowadzi do zmniejszonego wychwytu wolnych kwasów tłuszczowych przez adipocyty, a w rezultacie do ograniczenia syntezy triacylogliceroli i zmniejszenia masy ciała. Jednocześnie ANGPTL przyczyniają się do zwiększenia stężenia triglicerydów oraz redukują ilość przyjmowanych pokarmów. Ponadto blokują pobieranie cholesterolu przez wątrobę, co zmusza do jego zwiększonej endogennej produkcji oraz stymuluje wydatkowanie energii.

Zaobserwowano również pozytywny wpływ ANGPTL-4, a pierwotnie także ANGPTL-8, na gospodarkę węglowodanową, wyrażony nasileniem wrażliwości na insulinę oraz obniżonym stężeniem glukozy we krwi. Najnowsze dane doświadczalne negują jednak korzystny efekt ANGPTL na proliferację komórek β wysp Langerhansa, w związku z czym za adipokinę o działaniu hipoglikemizującym należy uznawać wyłącznie ANGPTL-4.

Białka związane z C1q/TNF typu 1, 3, 6, 9, 12 (C1q/TNF-related proteins, CTRP-1, -3, -6, -9, -12)

Adipokiny związane z TNFα oraz składową dopełniacza C1q, biorącą udział w jego aktywacji na drodze klasycznej, przypominają adiponektynę, zarówno swoją budową, jak i fizjologiczną funkcją. Upraszczając, można uznać, że gdyby zsumować efekty działania wszystkich opisywanych pięciu białek tej rodziny, otrzymano by niemal pełne spektrum funkcjonowania adiponektyny. W rzeczywistości każda z protein odpowiada tylko za mniejszą lub większą część rezultatów charakterystycznych dla adiponektyny.

Każde z białek CTRP poprawia wrażliwość tkanek na insulinę i pomaga w utrzymaniu euglikemii, a CTRP-1 pobudza także β-oksydację kwasów tłuszczowych. Z wyjątkiem CTRP-12, wszystkie pozostałe wywierają efekt kardio- lub wazoprotekcyjny, cała zaś grupa adipokin oprócz CTRP-3 cechuje się również działaniem przeciwzapalnym.

Podobnie do adiponektyny, surowicze stężenie większości CTRP ulega zmniejszeniu w otyłości, z wyłączeniem CTRP-1, którego wzrastająca koncentracja we krwi ma stanowić mechanizm kompensacyjny.

Białko wiążące retinol 4 (retinol binding protein 4, RBP-4)

Białko wiążące retinol (RBP-4) jest stosunkowo nowo odkrytą adipokiną zaangażowaną w transport retinolu, której charakterystyka wciąż obfituje w nieścisłości. Niemniej jednak udowodniono, że RBP-4 jest czynnikiem prowadzącym do rozwoju insulinooporności, a także zmieniającym profil lipidowy na sprzyjający aterogenezie (↑LDL-C, TC, TG; ↓HDL-C [odp. low-density lipoprotein cholesterol – cholesterol lipoprotein o małej gęstości; total cholesterol – cholesterol całkowity; triglicerides – triglicerydy; high-density lipoprotein cholesterol – cholesterol lipoprotein o dużej gęstości]). Tym samym RBP-4 jest czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 2, miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, a jego osoczowe stężenie wzrasta również w otyłości.

Chemeryna

To niedawno opisana adipokina, wydzielana zarówno przez białą, jak i brązową tkankę tłuszczową. Promuje chemotaksję komórek immunokompetentnych do depozytów tłuszczu oraz ściany naczyniowej, co ma znaczenie w patogenezie miażdżycy. Proaterogenny efekt chemeryny jest również związany z indukcją niekorzystnych zmian profilu lipidowego, a ponadto ze zmniejszoną syntezą tlenku azotu przez komórki śródbłonkowe. Funkcją chemeryny jest także zwiększanie akumulacji lipidów w adipocytach, niezależnie od ich typu. Dotychczas ustalono, że stężenie chemeryny wzrasta w otyłości, dyslipidemii oraz nadciśnieniu tętniczym.

Czynnik wzrostu fibroblastów 21 (fibroblast growth factor 21, FGF-21)

Jak dotychczas wykazano wyłącznie pozytywny wpływ czynnika wzrostu fibroblastów na gospodarkę lipidową i węglowodanową. Wzrost stężenia FGF-21 we krwi w otyłości, cukrzycy typu 2, miażdżycy oraz chorobie niedokrwiennej serca należy zatem tłumaczyć odpowiedzią kompensacyjną ustroju bądź równoczesnym rozwojem oporności. Choć FGF-21 jest niewątpliwie adipokiną, to w jego produkcji dominuje wątroba.

Poprzez pobudzanie tkanek obwodowych do wychwytu glukozy oraz redukcję hiperinsulinemii i stężenia glukagonu FGF-21 prowadzi do obniżenia stężenia glukozy, jak również wzrostu wrażliwości na insulinę. Ponadto charakteryzuje się zdolnością do korzystnych zmian profilu lipidowego (↑HDL-C, ↓LDL-C, TG), a także hamowania lipogenezy.

Co więcej, FGF-21 odgrywa rolę aktywatora procesu brązowienia adipocytów, przez co może się przyczyniać do redukcji masy ciała.

Dipeptydylopeptydaza 4 (dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)

To enzym z grupy hydrolaz zaliczany do rodziny proteaz serynowych. Jest syntetyzowany głównie w tkance tłuszczowej trzewnej, a jego stężenie w krwiobiegu wzrasta w otyłości. Fizjologiczną funkcją DPP-4 jest rozkład wybranych białek, w tym glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) oraz żołądkowego peptydu hamującego (gastroinhibitory peptide, GIP), będących hormonami inkretynowymi. Inkretyny pozytywnie modulują gospodarkę węglowodanową, obniżając stężenie glukozy w surowicy poprzez pobudzanie sekrecji insuliny w odpowiedzi na bodziec pokarmowy oraz hamowanie uwalniania glukagonu. Oprócz stymulacji wyrzutu insuliny, GLP-1 i GIP hamują również opróżnianie żołądkowe i spowalniają procesy wchłaniania substancji odżywczych w jelicie, zapobiegając zbyt mocno wyrażonej hiperglikemii poposiłkowej. Tym samym rozkład korzystnych modyfikatorów homeostazy węglowodanowej przez DPP-4 prowadzi do indukcji obwodowej insulinooporności, co manifestuje się podwyższoną koncentracją glukozy we krwi.

Co ciekawe, mechanizm działania DPP-4 stał się celem nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych, takich jak wildagliptyna czy sitagliptyna. Leki te są inhibitorami DPP-4, które przywracają fizjologiczny metabolizm GLP-1 i GIP, redukując przy tym skutecznie stężenie glukozy we krwi.

Hormony steroidowe

Dzięki ekspresji enzymów zaangażowanych w przemiany hormonalne biała tkanka tłuszczowa jest również źródłem niektórych hormonów steroidowych. Ekspansja depozytów tłuszczu białego w otyłości, zwłaszcza typu trzewnego, skutkuje wzrostem liczby cząsteczek tych enzymów, co ujawnia się w postaci podwyższonych stężeń odpowiednich hormonów. Wśród nich znajdują się kortyzol, powstający z kortyzonu pod wpływem aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 1 (11βHSD1), a także testosteron i 17β-estradiol, przekształcane z, odpowiednio, androstendionu i estronu przy udziale dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej typu 1 (17βHSD1). Tym samym białe adipocyty uczestniczą w intensyfikacji gry hormonalnej, gdyż dzięki 11βHSD1 oraz 17βHSD1 prowadzą do produkcji substancji o działaniu silniejszym niż pierwotne substraty. Ponadto w białej tkance tłuszczowej obserwuje się ekspresję aromatazy, która konwertuje testosteron do 17β-estradiolu, a androstendion do estronu, przyczyniając się do spotęgowania efektów estrogenowych w ustroju, co szczególnie uwidacznia się u otyłych mężczyzn.

Co ciekawe, biała tkanka tłuszczowa wydziela również nierozpoznany dotąd czynnik, nasilający syntezę mineralo- i glikokortykosteroidów (GKS). Poza powszechnie znaną funkcją fizjologiczną prowadzą one do lokalnej syntezy cytokin prozapalnych w tkance tłuszczowej za pośrednictwem oddziaływania przez receptory mineralokortykosteroidowe, a metaboliczny wpływ GKS skutkuje dodatkowo rozwojem insulinooporności. Wzrastające stężenia GKS są także czynnikiem hamującym brązowienie adipocytów.

Iryzyna

Jest substancją wydzielaną przez białe adipocyty (głównie tkanki podskórnej) i komórki mięśni szkieletowych, a jej uwalnianie wzrasta w otyłości oraz podczas wysiłku fizycznego. Efektem działania iryzyny jest zwiększona insulinowrażliwość i obniżone osoczowe stężenie glukozy. Ponadto iryzyna wykazuje zdolność do stymulacji brązowienia adipocytów, przede wszystkim pod wpływem wysiłku fizycznego. Tę ostatnią funkcję podaje się jednak w wątpliwość w przypadku organizmu człowieka, w którym, jak sądzą niektórzy badacze, ekspresja iryzyny nie zachodzi lub następuje z bardzo małą, wręcz nieistotną, intensywnością.

Klasyczne cytokiny prozapalne

Biała tkanka tłuszczowa wydziela również wiele cytokin prozapalnych, których synteza wzmaga się w otyłości, cukrzycy typu 2 i chorobach układu krążenia.

Jedną z ważniejszych jest czynnik martwicy nowotworu α (TNFα), który uczestniczy w patogenezie insulinooporności, a także w reakcjach zapalnych współtowarzyszących otyłości, miażdżycy czy chorobom autoimmunologicznym. Wykazano, że TNFα prowadzi do supresji wielu genów zaangażowanych w przemiany lipidów oraz węglowodanów, co skutkuje zmniejszoną utylizacją glukozy i kwasów tłuszczowych nie tylko w tkankach obwodowych, lecz także w wątrobie. Dodatkowo TNFα zaburza gospodarkę węglowodanową poprzez hamowanie sekrecji insuliny oraz zakłócanie transdukcji sygnału z receptora insulinowego.

Jako cytokina prozapalna TNFα moduluje też aktywność komórek immunokompetentnych, wspierając podtrzymywanie stanu zapalnego. Ponadto nasila ekspozycję molekuł adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka, a w głębszych warstwach ściany naczyniowej indukuje proliferację miocytów. Co więcej, TNFα jest również silnym inhibitorem brązowienia adipocytów.

Przeciwnie, powstawanie beżowych adipocytów w depozytach białej tkanki tłuszczowej może być wyzwalane przez interleukinę 6 (IL-6). Jest ona unikalną cytokiną, uwalnianą przez oba rodzaje tkanki tłuszczowej, która wykazuje odmienne działanie w zależności od jej pochodzenia i docelowej tkanki. IL-6 opisywana w badaniach nad tłuszczem białym (wydzielana zwłaszcza w kompartmencie trzewnym) jest bezpośrednio wiązana ze stymulacją insulinooporności, m.in. poprzez zmniejszanie ekspresji receptora insulinowego, natomiast IL-6 wywodzącą się z brązowej tkanki tłuszczowej utożsamia się z poprawą czynności komórek β i sekrecji insuliny.

Co istotne, zarówno TNFα, jak i IL-6 białej tkanki tłuszczowej wywierają przedstawione efekty także poprzez ograniczanie wydzielania adipokin o korzystnym profilu działania, takich jak adiponektyna czy wisfatyna.

Adipokinami mającymi negatywny wpływ na stężenie glukozy we krwi są także IL-1β oraz białko chemotaktyczne monocytów 1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1). Ta pierwsza wywiera swój efekt poprzez uszkadzanie komórek β wysp trzustkowych, druga zaś blokuje receptorowe działanie insuliny i limituje obwodowy wychwyt glukozy. Obie substancje wykazują także działanie prozapalne, a w szczególności należy podkreślić rolę MCP-1 w chemoatrakcji komórek immunokompetentnych do ognisk zapalnych.

Omentyna

Jest adipokiną, która swoim działaniem kardio- i wazoprotekcyjnym niemal w zupełności odwzorowuje funkcjonowanie adiponektyny. Podobnie jak uwalnianie adiponektyny, również wydzielanie omentyny ulega zmniejszeniu w otyłości, cukrzycy typu 2 oraz chorobach układu krążenia. Jednakże, w odróżnieniu od adiponektyny, omentyna jest syntetyzowana głównie w tkance tłuszczowej trzewnej, podczas gdy adiponektyna – w podskórnej.

Omentyna promuje angiogenezę i różnicowanie komórek śródbłonkowych, a hamując procesy apoptozy wydłuża także ich przeżycie. Ponadto zmniejsza syntezę molekuł adhezyjnych oraz infiltrację makrofagów do ściany naczyniowej. Poza zmniejszaniem liczby komórek immunokompetentnych omentyna ogranicza również wydzielanie cytokin prozapalnych w utkaniu naczyń krwionośnych. Dodatkowo pobudza ona śródbłonkową syntazę tlenku azotu, co powoduje wazodylatację. Omentyna hamuje także proliferację miocytów naczyniowych i remodeling mięśnia sercowego.

Co więcej, omentyna bierze udział w regulacji gospodarki glukozą, zwiększając jej obwodowy wychwyt oraz poprawiając insulinowrażliwość.

Rezystyna

Stanowi przykład adipokiny o działaniu prozapalnym oraz indukującym stan insulinooporności. Jej stężenie wzrasta w otyłości, cukrzycy typu 2 oraz niewydolności serca, a białe adipocyty odpowiedzialne są za wydzielanie wyłącznie niewielkiej części krążącej rezystyny.

Oporność na insulinę w odpowiedzi na rezystynę rozwija się z powodu jej oddziaływania na wątrobę, mięśnie szkieletowe oraz tkankę tłuszczową. Rezystyna intensyfikuje glukoneogenezę i glikogenolizę w hepatocytach, a także zmniejsza syntezę GLUT-4, będącego transporterem błonowym dla cząsteczek glukozy w tkankach insulinozależnych. Sugeruje się również, że zmniejszenie wrażliwości na insulinę jest też wynikiem zaburzania przez rezystynę transdukcji sygnału adiponektyny oraz inicjowania oporności na działanie FGF-21.

Ponadto rezystyna powoduje nasilenie stanu zapalnego, co objawia się zwiększoną produkcją cytokin prozapalnych (np. IL-1, IL-6, TNFα) oraz wzmożoną ekspresją śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych.

Co więcej, rezystyna odgrywa również rolę w adipogenezie, gdzie stymuluje powstawanie nadmiernych ilości białej tkanki tłuszczowej.

Składniki układu RAA i hemostazy

Biała tkanka tłuszczowa bierze też udział w regulacji ciśnienia tętniczego i aktywności mechanizmów fibrynolitycznych. Dzięki wydzielaniu angiotensynogenu oraz ekspresji konwertazy angiotensyny na śródbłonku oplatających ją naczyń krwionośnych powoduje zwiększenie aktywności układu RAA, podwyższając wartości ciśnienia tętniczego. Ponadto, poprzez uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1), białe adipocyty hamują fibrynolizę, umożliwiając dominację czynników prozakrzepowych w hemostazie.

Waspina

To proteaza serynowa o działaniu insulinopodobnym wydzielana zwłaszcza przez tkankę tłuszczową trzewną. Jej stężenie wzrasta w otyłości i cukrzycy typu 2, co może stanowić element kompensacyjnej odpowiedzi ustroju. Efektami funkcjonowania waspiny są w szcze-gólności zwiększona tolerancja glukozy i ograniczone przyjmowanie pokarmu.

Mechanizm działania waspiny opiera się przynajmniej częściowo na hamowaniu kalikreiny 7, która wykazuje zdolność do degradacji krążących cząsteczek insuliny. Tym samym czynność waspiny jest bezpośrednio związana ze zwiększaniem stężenia insuliny w krwiobiegu.

Wisfatyna

Jest adipokiną o aktywności enzymatycznej, uczestniczącą w biosyntezie cząsteczek dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD). Wykazuje działanie hipoglikemizujące, choć jej stężenie wzrasta w otyłości i cukrzycy typu 2. Mimo że istnieją kontrowersje co do mechanizmu zaangażowanego w obniżanie stężenia glukozy we krwi, wydaje się, że wisfatyna ma zdolność do przyłączania się i prawdopodobnie również pobudzania receptorów insulinowych w wielu tkankach. Tak więc, wisfatyna wywiera efekty insulinopodobne, zwiększając wychwyt glukozy oraz odkładanie triacylogliceroli w tkankach obwodowych, a także hamując wątrobową glukoneogenezę i glikogenolizę.

Ponadto opisano ochronne działanie wisfatyny na układ sercowo-naczyniowy, co manifestuje się poprawą przepływu wieńcowego i zmniejszaniem stopnia niedokrwienia mięśnia sercowego w zawale.

Nowo odkryte adipokiny

Jedną z niedawno zidentyfikowanych adipokin jest asprozyna, której stężenie wzrasta w stanie głodu. Asprozyna prowadzi do podwyższenia stężenia glukozy we krwi poprzez stymulację glukoneogenezy i glikogenolizy w wątrobie. Jednocześnie przyczynia się również do zwiększonego wyrzutu insuliny, co może indukować insulinooporność.

Podobnie, udział w patogenezie insulinooporności ma także wzrastające w otyłości stężenie progranuliny. Jej niekorzystny metabolicznie efekt jest wywierany poprzez hamowanie obwodowego wychwytu glukozy oraz zaburzanie funkcjonowania receptora insulinowego. Niemniej jednak progranulina wykazuje też pozytywny wpływ – wspiera komórki układu nerwowego, rozszerzając naczynia krwionośne oraz redukując niedokrwienne uszkodzenie mózgowia i natężenie procesów zapalnych.

Kolejną nową adipokiną o działaniu przeciwzapalnym jest białko sekrecyjne podobne do Frizzled typu 5 (secreted frizzled-related protein 5, sFRP-5). Hamuje ono wydzielanie cytokin prozapalnych przez makrofagi, przeciwdziała dysfunkcji śródbłonka oraz ogranicza angiogenezę. Na podstawie molekularnego mechanizmu działania można przypuszczać, że sFRP-5 jest także aktywatorem procesu brązowienia adipocytów, gdyż skutecznie przeciwstawia się działaniu szlaku sygnałowego Wnt, który odgrywa rolę w inhibicji brązowienia. Stężenie sFRP-5 ulega obniżeniu w otyłości.

Rycina 2.4. Podsumowanie najważniejszych kierunków działania adipokin (opis w tekście).

ANGPTL (angiopoietin like proteins) – białka podobne do angiopoetyny; CTRP (C1q/TNF-related proteins) – białka związane z C1q/TNF; DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) – dipeptydylopeptydaza 4; FGF-21 (fibroblast growth factor 21) – czynnik wzrostu fibroblastów 21; RBP-4 (retinol binding protein 4) – białko wiążące retinol 4; sFRP-5 (secreted frizzled-related protein 5) – białko sekrecyjne podobne do Frizzled typu 5.