Читать книгу Fizjologia żywienia - Группа авторов - Страница 23

Proces brązowienia adipocytów polega na nabywaniu cech beżowych komórek tłuszczowych przez już istniejące białe komórki tłuszczowe (transdyferencjacja) lub bipotencjalne komórki prekursorowe, które mogą ulec różnicowaniu do białych lub beżowych adipocytów. Wykazano, że zjawisko brązowienia może zostać wyindukowane przez szerokie spektrum czynników, także tych obecnych fizjologicznie w organizmie. Analogicznie, zidentyfikowano również czynniki mogące skutecznie hamować ten proces.

W przebiegu procesu brązowienia struktura histologiczna oraz cechy cytologiczne i molekularne podlegają zasadniczym zmianom. Powiększa się sieć naczyń włosowatych oplatających adipocyty lub ich prekursory, a także zaopatrzenie powstającej tkanki w aksony o zakończeniach adrenergicznych. Na poziomie komórkowym zachodzi mitochondriogeneza, czyli proces powstawania nowych mitochondriów, dzięki czemu wzrasta ich ilość w cytoplazmie. Znacznym modyfikacjom ulega także profil genów ulegających ekspresji, a szczególną uwagę należy zwrócić na spotęgowanie transkrypcji i translacji UCP-1.

Wszystkie opisane wyżej zmiany, dostosowujące wcześniejszą białą tkankę tłuszczową lub komórki prekursorowe do termogenezy, są kontrolowane przez skomplikowane mechanizmy molekularne. Uznaje się, że kluczową rolę w procesie brązowienia odgrywa czynnik transkrypcyjny PRDM16, który w dużej mierze odpowiada za ekspresję genów beżowej tkanki tłuszczowej, takich jak UCP-1, PGC-1α czy CIDE-A. Obok PRDM16 należy podkreślić również działanie białek PGC-1α, TFAM oraz NRF-1 i NRF-2, które warunkują biogenezę mitochondriów. W sposób pośredni na mitochondrioge-nezę wpływa także sam PRDM16, promując ekspresję zaangażowanego w ten proces genu PGC-1α.

Nie tylko powstanie, lecz także długotrwałe przetrwanie beżowych adipocytów jest zależne od stymulacji przez określone czynniki. W związku z tym, gdy beżowe komórki tłuszczowe przestaną otrzymywać pobudzenie, zapoczątkowany zostanie proces odwrotny do brązowienia, zwany bieleniem adipocytów. Aktywność termogenna, warunkowana przede wszystkim ekspresją UCP-1, zacznie zanikać, a tkanka ulegnie remodelingowi na wzór białej tkanki tłuszczowej. Nadmiar mitochondriów zostanie zaś usunięty w procesie mitofagii, będącym rodzajem specyficznej autofagii, czyli kontrolowanego trawienia przez komórkę własnych organelli. Podsumowując, beżowe adipocyty ulegną bezpośredniej konwersji do adipocytów białych, a nie będą poddawane apoptozie.

Przebycie procesu bielenia nie ogranicza zdolności białych adipocytów do brązowienia pod wpływem kolejnej stymulacji, w związku z czym mogą one ponownie przekształcać się do adipocytów beżowych. Brązowienie w mechanizmie transdyferencjacji i bielenie są zatem procesami wzajemnie odwrotnymi, które mogą okresowo nawracać (ryc. 2.6).

Rycina 2.6. Brązowienie adipocytów w mechanizmie transdyferencjacji (opis w tekście).

2.4.1. Aktywatory

Choć odkrycie beżowych adipocytów nastąpiło stosunkowo niedawno, opisano już szeroką gamę czynników stymulujących proces brązowienia. Większość z nich występuje fizjologicznie w organizmie człowieka, inne zaś są substancjami dostarczanymi z pożywieniem lub innymi egzogennymi związkami chemicznymi.

Każdy aktywator brązowienia adipocytów ma charakterystyczny i zazwyczaj złożony mechanizm działania, który skutkuje zwiększeniem ekspresji niektórych genów typowych dla beżowej tkanki tłuszczowej. Można jednak wyróżnić całe grupy bodźców, które zależą od określonych sytuacji fizjologicznych.

Dlatego w niniejszym rozdziale wyróżniono czynniki, które, oprócz własnej aktywności, mogą być zależne od ekspozycji na chłód i wysiłku fizycznego, a także pozostałe, nieprzypisane do żadnej z tych grup. Przedstawiono wyłącznie aktywatory pochodzenia endogennego, jako te o największym znaczeniu fizjologicznym, a wyjaśnienie zawiłych mechanizmów działania ograniczono do prostego komentarza (tab. 2.1).

2.4.2. Inhibitory

Mimo że dotychczas opisano jedynie kilka z nich, inhibitory procesu brązowienia odgrywają nie mniejszą rolę niż aktywatory. Podobnie jak w przypadku czynników stymulujących, krótką charakterystykę inhibitorów zebrano w formie tabeli 2.2.

2.4.3. Implikacje kliniczne

Z kontrolowaną aktywacją procesu brązowienia adipocytów i następczą ekspansją depozytów beżowej tkanki tłuszczowej wiązane są duże nadzieje. Uważa się, że wywoływanie brązowienia mogłoby stać się nowatorską terapią leczenia otyłości i jej układowych powikłań, takich jak dyslipidemia, miażdżyca, cukrzyca typu 2 czy nadciśnienie tętnicze, a poszukiwania sposobu klinicznego zastosowania procesu brązowienia są napędzane przez fakt, że w 2016 r. prawie 2 mld ludzi zmagały się z problemem nadwagi, w tym ok. 650 mln chorowało na otyłość.

Skutkiem powiększenia rezerwuarów beżowej tkanki tłuszczowej jest znamienny wzrost znaczenia jej aktywności termogennej w funkcjonowaniu całego organizmu, będący podłożem wszystkich opisywanych zmian (tab. 2.3). W związku ze stymulacją termogenezy, w rozrastających się depozytach beżowych adipocytów następuje ogólny wzrost oddychania komórkowego, zarówno w stanie podstawowym, jak i wzbudzonym. Ponadto preferowane staje się oddychanie tlenowe, a także wykorzystanie lipidów jako substratu energetycznego, co manifestuje się obniżeniem współczynnika wymiany oddechowej (respiratory exchange ratio, RER). Tym samym istotnie zwiększa się wydatkowanie energii, która jest błyskawicznie rozpraszana w postaci ciepła, co wyzwala kaskadę kolejnych zmian.

Tabela 2.1. Fizjologiczne aktywatory brązowienia adipocytów

ANP – atrial natriuretic peptide; BDNF – brain-derived neurotrophic factor; BMP – bone morphogenetic proteins; BNP – brain natriuretic peptide; cAMP (cyclic adenosine monophosphate) – cykliczny adenozyno-3′,5′-monofosforan; cGMP (cyclic guanosine monophosphate) – cykliczny guanozyno-3′,5′-monofosforan; FGF-21 – fibroblast growth factor 21; FXR – farnesoid X receptor; GLP-1 – glucagon-like peptide 1; LSD-1 – lysine-specific demethylase 1; METRNL – meteorin-like protein; PTH – parathyroid hormone; PTHrP – parathyroid hormone-related protein; TGFβ – transforming growth factor β; TNFα – tumor necrosis factor α; UCP-1 (uncoupling protein 1) – termogenina; VEGF – vascular endothelial growth factor.

Tabela 2.2. Inhibitory brązowienia adipocytów

MCP-1 – monocyte chemoattractant protein 1; mRNA (messenger ribonucleic acid) – informacyjny kwas rybonukleinowy; TGFβ – transforming growth factor β; TNFα – tumor necrosis factor α; UCP-1 (uncoupling protein 1) – termogenina.

Aby zapewnić dowóz substratów do beżowych adipocytów, aktywowana jest lipaza wrażliwa na hormony, co zwiększa efektywność procesu lipolizy i podnosi stężenie WKT we krwi. Spotęgowanie lipolizy przekłada się zaś wprost na zmniejszenie objętości depozytów białej tkanki tłuszczowej i, w rezultacie, spadek masy ciała. Równocześnie wzrasta aktywność lipazy lipoproteinowej i receptora LDL, co przyczynia się do zmiany profilu lipidowego na mniej aterogenny (↑HDL-C, ↓LDL-C, TC, TG), przeciwdziałając dyslipidemii i rozwojowi miażdżycy. Zwiększa się również obwodowy wychwyt glukozy, co obniża jej stężenie we krwi. Wraz z aktywacją termogenezy dochodzi też do lokalnego rozszerzenia naczyń w brązowej tkance tłuszczowej, warunkowanego zwiększoną produkcją NO przez adipocytarną syntazę tlenku azotu. Wreszcie, uwalniane ciepło i wzrost temperatury ciała powodują uogólnioną wazodylatację, co jeszcze bardziej obniża całkowity opór obwodowy, a tym samym także ciśnienie krwi, chroniąc organizm przed nadciśnieniem tętniczym.

Tabela 2.3. Implikacje kliniczne brązowienia adipocytów

HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol) – cholesterol lipoprotein o dużej gęstości; LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) – cholesterol lipoprotein o małej gęstości; LPL (lipoprotein lipase) – lipaza lipoproteinowa; TC (total cholesterol) – cholesterol całkowity; TG (triglicerides) – triglicerydy.

Źródło: zmodyfikowano według O.W. Wiśniewski, M. Malinowska, M. Gibas-Dorna, Physiologically-induced adipocyte browning. Postepy Hig. Med. Dosw. (online) 2018; 72: 508.

Redukcja magazynów białej tkanki tłuszczowej zmienia również jej funkcję endokrynną. Przede wszystkim zmniejsza się wydzielanie cytokin prozapalnych, co wraz z obniżonym stężeniem glukozy we krwi i jej zwiększoną tkankową utylizacją poprawia wrażliwość na insulinę, przeciwstawiając się cukrzycy typu 2. Zwalczenie insulinooporności skutkuje z kolei zmniejszeniem sekrecji insuliny, co przyczynia się do normalizacji wartości ciśnienia tętniczego poprzez indukowanie natriurezy oraz hamowanie proliferacji mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Ponadto przywrócony zostaje fizjologiczny profil wydzielanych adipokin, m.in. wzrasta stężenie adiponektyny, a spada leptyny. Wzmacnia się również wrażliwość na leptynę, co wraz z nasiloną insulinowrażliwością koryguje regulację łaknienia. Przyrost stężenia adiponektyny wywiera natomiast efekt kardio- oraz wazoprotekcyjny, zapobiegając miażdżycy, chorobie niedokrwiennej serca i nadciśnieniu tętniczemu. Zmniejszenie ilości białej tkanki tłuszczowej sprzyja też ograniczeniu sekrecji angiotensynogenu, a także limituje konwersję angiotensyny I do II, obniżając ciśnienie tętnicze oraz hamując remodeling serca i naczyń krwionośnych.

Co więcej, ekspansja depozytów beżowej tkanki tłuszczowej przekłada się również na wydzielanie większych ilości batokin, poprzez które nasileniu ulegają termogeneza i proces brązowienia, a także potęgowany jest przede wszystkim efekt hipoglikemizujący, wywierany przy udziale IGF-1, IL-6 oraz FGF-21. Ponadto uwidacznia się efekt hipolipemizujący i kardioprotekcyjny, mediowany, kolejno, samodzielnie przez FGF-21 oraz przy udziale FGF-21 i IL-6. Dzięki neuregulinie 4 zahamowaniu ulega również lipogeneza wątrobowa, co zapobiega rozwojowi choroby stłuszczeniowej.