Читать книгу Fizjologia żywienia - Группа авторов - Страница 22

Brązowa tkanka tłuszczowa stanowi jedynie mały ułamek całkowitego tłuszczu. Jej ilość jest największa w okresie noworodkowym i dramatycznie zmniejsza się wraz z rozwojem, a później także starzeniem się organizmu. Choć jeszcze kilkanaście lat temu niepodzielnie królował pogląd, że depozyty brązowej tkanki tłuszczowej całkowicie zanikają u ludzi dorosłych, nowe techniki obrazowania potwierdzają obecność brązowych adipocytów aż do 6.–7. dekady życia. Obecnie uważa się, że tłuszcz międzyłopatkowy, okołonerkowy i zlokalizowany w okolicach szyjnych jest zbudowany w większości z „klasycznych” brązowych adipocytów, natomiast depozyty w okolicach nadobojczykowych złożone są głównie z adipocytów beżowych. Trzeba jednak podkreślić, że beżowe adipocyty, powstałe z ich białych odpowiedników, są również obserwowane w podskórnej tkance tłuszczowej, która jest najbardziej podatna na proces brązowienia. Dlatego obserwuje się zmniejszanie stosunku adipocytów beżowych do „klasycznych” brązowych wraz z przemieszczaniem w głąb powłok skórnych i tkanki łącznej szyi oraz pleców.

Podobnie jak biała tkanka tłuszczowa, również depozyty brązowego tłuszczu pełnią funkcję bariery mechanicznej. Ponadto zarówno „klasyczne” brązowe, jak i beżowe adipocyty wykazują czynność endokrynną, która objawia się wydzielaniem wciąż stosunkowo słabo poznanych batokin2. Brązowa tkanka tłuszczowa bierze też udział w termoregulacji. Jednakże, w odróżnieniu od białej tkanki tłuszczowej, pełni nie tylko funkcję pasywną, fizycznie oddzielając okoliczne tkanki, ale przede wszystkim ma unikalną zdolność do przeprowadzania jednej z form termogenezy bezdrżeniowej. Ze względu na niewielką ilość brązowej tkanki tłuszczowej u dorosłych i starszych dzieci, to właśnie aktywność termogenna staje się jej kluczową funkcją fizjologiczną pośród pozostałych.

2.3.1. Termogeneza

Zdolność brązowej tkanki tłuszczowej do przeprowadzania termogenezy jest nieodłącznie związana z ekspresją mitochondrialnych białek rozprzęgających, spośród których najważniejszą rolę odgrywa termogenina (uncoupling protein 1, UCP-1). UCP-1 jest kanałem jonowym, a jego obecność w wewnętrznej błonie mitochondrialnej zwiększa jej przepuszczalność dla protonów, prowadząc do rozpraszania gradientu elektrochemicznego koniecznego do pracy syntazy ATP (adenosine triphosphate – adenozyno-5′-trifosforan). Tym samym UCP-1 znacznie zmniejsza ilość produkowanego ATP i powoduje dyssypację energii w postaci ciepła. Choć jest to proces zaliczany do termogenezy bezdrżeniowej, zdecydowanie różni się od efektu kalorygennego hormonów tarczycy, wywieranego przez indukcję aktywności Na⁺/K⁺-ATPazy w wielu komórkach.

Proces uwalniania ciepła w brązowych adipocytach zachodzi nieprzerwanie, choć z bardzo małym natężeniem. Fizjologicznie czynność termogenna ulega istotnemu zwielokrotnieniu dopiero w sytuacji obniżenia temperatury środowiska, gdy przewodzona przez włókna Aδ informacja z termoreceptorów obwodowych pobudza tylną część podwzgórza i, w rezultacie, także układ współczulny. Wzrost napięcia układu sympatycznego powoduje następnie stymulację receptorów β-adrenergicznych adipocytów, zwłaszcza β₃. Skutkuje to uruchomieniem kaskady lipolitycznej, zapewniając dostarczanie WKT do termogenezy. Równocześnie gwałtownie zwiększa się zużycie tlenu w adipocytach, ponieważ WKT ulegają β-oksydacji, wytwarzając równoważniki redukcyjne przenoszone później w łańcuchu oddechowym. Wytworzona dzięki temu różnica potencjałów po obu stronach wewnętrznej błony mitochondrialnej jest ostatecznie rozpraszana przez UCP-1, uwalniając przy tym duże ilości ciepła (ryc. 2.5).

Rycina 2.5. Aktywacja i mechanizm termogenezy inicjowanej ekspozycją na chłód (opis w tekście).

ATPs – syntaza ATP; β₃-AR (β₃ adrenergic receptor) – receptor β₃-adrenergiczny; FADH₂ (flavin adenine dinucleotide, reduced) – dinukleotyd flawinoadeninowy (forma zredukowana); HSL (hormone-sensitive lipase) – lipaza wrażliwa na hormony; NADH (nicotinamide adenine dinucleotide, reduced) – dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (forma zredukowana); NE – norepinefryna; SNS (sympathetic nervous system) – sympatyczny układ nerwowy; UCP-1 (uncoupling protein 1) – termogenina; WKT – wolne kwasy tłuszczowe.

Niemniej jednak związek lipolizy z termogenezą nie kończy się na dowozie substratów. WKT oraz ich aktywne odpowiedniki (acylo-CoA) promują dodatkowo przemieszczanie protonów przez kanał termogeniny. Natomiast przepływ jonów H⁺ przez UCP-1 utrudniają nukleotydy purynowe, co wyjaśnia małe natężenie procesu w stanie podstawowym i jego maksymalną aktywację dopiero po wyczerpaniu komórkowych zapasów ATP.

Zawartość dużej ilości mitochondriów bogatych w UCP-1 (uwalniających ciepło) oraz obfite ukrwienie (warunkujące szybkie przekazywanie ciepła) i unerwienie (zapoczątkowujące i podtrzymujące cały proces) skutkują niezwykle efektywnym przebiegiem termogenezy w depozytach brązowego tłuszczu. Ponadto każdorazowa aktywacja termogenezy sprzyja rozwojowi tych cech histologicznych, co jest bezpośrednio związane z równoczesnym pobudzeniem do uwalniania niektórych batokin.

Choć w stanie podstawowym ilość UCP-1 ulegającego ekspresji jest istotnie większa w „klasycznych” brązowych niż beżowych adipocytach, oba rodzaje komórek tłuszczowych charakteryzują się podobnymi pojemnościami termogennymi, gdyż w odpowiedzi na maksymalne pobudzenie osiągają zbliżony poziom ekspresji UCP-1. Świadczy to o tym, że intensywność termogenezy w stanie podstawowym jest największa w „klasycznej” brązowej tkance tłuszczowej, natomiast beżowa tkanka tłuszczowa charakteryzuje się zdecydowanie większym procentowym wzrostem intensywności termogenezy w odpowiedzi na stymulację, dzięki czemu w czasie maksymalnego pobudzenia nasilenie termogenezy w beżowych adipocytach staje się porównywalne lub nawet nieco przewyższa efektywność termogenezy „klasycznych” brązowych komórek tłuszczowych. Niemniej badania mitochondriów in vitro wykazały, że organelle pochodzące z „klasycznych” brązowych adipocytów cechują się wyższym wykorzystaniem tlenu w obliczu maksymalnego pobudzenia, co wskazywałoby, że „klasyczna” brązowa tkanka tłuszczowa dominuje jednak pod względem aktywności termogennej.

2.3.2. Funkcja wydzielnicza – batokiny

Dzięki badaniom eksperymentalnym na modelach mysich poznano już wiele substancji wydzielanych przez brązową tkankę tłuszczową, natomiast w adipocytach ludzkich udało się wykazać produkcję wyłącznie kilku z nich. W większości są to cząsteczki o działaniu auto-, para- lub endokrynnym, które w odpowiedni dla siebie sposób regulują aktywność termogenezy lub nawet samodzielnie promują brązowienie adipocytów. Ponadto zidentyfikowano również mediatory biorące udział w regulacji gospodarki węglowodanowej oraz kostnej, a także wpływające na funkcje ośrodkowego układu nerwowego.

Zarówno „klasyczne” brązowe, jak i beżowe adipocyty syntetyzują nie tylko charakterystyczne batokiny, lecz także substancje wydzielane przez białą tkankę tłuszczową, takie jak leptyna, adiponektyna czy cytokiny prozapalne, choć w zdecydowanie mniejszych ilościach. W stanie fizjologicznym tylko wybrane białe adipokiny, m.in. ANGPTL-8, chemeryna czy RBP-4, są uwalniane przez brązową tkankę tłuszczową w znaczących stężeniach. Różnice te zacierają się jednak w otyłości, gdy utkanie złożone z brązowych adipocytów zaczyna odwzorowywać typowy dla depozytów tłuszczu białego wzrost produkcji czynników prozapalnych, m.in. TNFα, MCP-1 i IL-1β.

Co ciekawe, niektóre z batokin o działaniu lokalnym wyróżniają się odmiennym tkankowo działaniem na brązowe adipocyty. Przykładowo IL-6, uznawana za cytokinę prozapalną, poprawia funkcje metaboliczne brązowej tkanki tłuszczowej i promuje brązowienie, co na ogół jest domeną substancji o odwrotnej korelacji ze stanem zapalnym, takich jak adiponektyna.

Jak dotychczas zauważono jedynie niewielkie zróżnicowanie ilościowe syntezy kilku batokin pomiędzy „klasycznymi” brązowymi i beżowymi adipocytami – w uwalnianiu adiponektyny, FGF-21 oraz METRNL dominują adipocyty beżowe.

Za pośrednictwem wybranych batokin dochodzi do utrwalenia i jeszcze silniejszego wyrażenia cech histologicznych przystosowujących brązową tkankę tłuszczową do termogenezy. Czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor, NGF) i czynnik wzrostu fibroblastów 2 (FGF-2) odpowiadają za powiększenie sieci zakończeń noradrenergicznych oraz proliferację niezróżnicowanych preadipocytów, stanowiących pulę zapasową do późniejszej ekspansji depozytów brązowej tkanki tłuszczowej. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor, VEGF A) przyczynia się do rozrostu naczyń krwionośnych oplatających brązowe adipocyty, tlenek azotu zaś, produkowany lokalnie przez syntazę tlenku azotu brązowych komórek tłuszczowych, zwiększa przepływ naczyniowy, co skutkuje lepszym rozprowadzaniem ciepła z brązowej tkanki tłuszczowej. Wydzielanie tych cytokin ulega zwielokrotnieniu podczas aktywacji termogenezy, w związku z czym regularne pobudzanie brązowej tkanki tłuszczowej odpowiednimi bodźcami zapewnia utrzymanie jej funkcji, a częstsza stymulacja prowadzi do powiększania depozytów brązowego tłuszczu, zarówno na drodze hipertrofii (przerost komórek), jak i hiperplazji (proliferacja komórek).

Bezpośredni udział w aktywacji termogenezy mają zaś adenozyna oraz folistatyna, działające autokrynnie, a także białka morfogenetyczne kości 7 i 8b (bone morphogenetic proteins 7 and 8b, BMP 7 i 8b), które stymulują proces wytwarzania energii, wpływając na podwzgórzowy ośrodek termoregulacji. Dodatkowo, BMP 8b ma zdolność uwrażliwiania adipocytów na stymulację β₃-adrenergiczną, co sprzyja inicjacji procesów termogennych.

Białka morfogenetyczne kości uczestniczą również w różnicowaniu adipocytów, przy czym uznaje się, że BMP 2 i 4 promują dyferencjację do adipocytów białych, natomiast BMP 7 jest zaangażowane w transformację preadipocytów do brązowych komórek tłuszczowych. Z kolei jakiekolwiek różnicowanie jest zatrzymywane przez transformujący czynnik wzrostu β (transforming growth factor β, TGFβ).

Ponadto BMP 4 i BMP 7 mogą indukować brązowienie już istniejących białych adipocytów. Podobnie adiponektyna, białko podobne do meteoryny (METRNL), czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF-21), folistatyna, IL-6, prostaglandyna E₂ (PGE₂) i VEGF A mogą grać rolę aktywatorów procesu brązowienia adipocytów.

Jednakże brązowa tkanka tłuszczowa wydziela także mediatory autokrynne, które sprawują przeciwną funkcję, opierającą się na hamowaniu wyzwalania ciepła i/lub brązowienia, prawdopodobnie w celu zapobiegania nadmiernym utratom energii po aktywacji termogennej. Do tych czynników zalicza się: endotelinę 1, endokannabinoidy, miostatynę oraz cząsteczkę rozpuszczalnego receptora LDL 11 (soluble low-density lipoprotein receptor family member 11, sLR11).

Autokrynne funkcje w depozytach brązowej tkanki tłuszczowej spełniają również trijodotyronina oraz kortyzol. Stężenie obu biologicznie czynnych hormonów w adipocytach wzrasta dzięki ekspresji enzymów konwertujących, takich jak dejodynaza typu 2 (tyroksyna → trijodotyronina) oraz dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 1 (kortyzon → kortyzol). Obie substancje warunkują przebieg procesu brązowienia, przy czym trijodotyronina jest jego aktywatorem, natomiast kortyzol – inhibitorem.

Ponadto brązowa tkanka tłuszczowa wydziela szereg substancji działających endokrynnie. Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) pobudza syntezę białek kości, chrząstek, mięśni i proliferację komórek tych tkanek. Odgrywa również rolę czynnika neurotroficznego, a w dużych stężeniach wywiera efekt hipoglikemizujący. Funkcjonowanie IGF-1 jest wspierane przez produkcję białka wiążącego insulinopodobne czynniki wzrostu 2 (insulin-like growth factor-binding protein 2, IGFBP-2), które, oprócz regulacji stężenia wolnego IGF-1 w krwiobiegu, odpowiada za wzrost masy kostnej.

Produktem brązowej tkanki tłuszczowej jest również neuregulina 4 (neuregulin 4, NRG-4), która stymuluje wzrost aksonów, a także pełni ważną funkcję metaboliczną, hamując lipogenezę w wątrobie. Pozytywny efekt metaboliczny wywiera też FGF-21, który obniża stężenie glukozy w surowicy i redukuje lipemię, częściowo niezależnie od korzyści klinicznych płynących z aktywacji termogennej. Z kolei, IL-6 poprawia gospodarkę węglowodanową, zwiększając insulinowrażliwość, a wraz z FGF-21 promuje oksydację substratów energetycznych w kardiomiocytach, chroniąc przed przerostem mięśnia sercowego. Co więcej, adresatem wspólnego działania FGF-21 i IL-6, jak również BMP 8b, jest także ośrodkowy układ nerwowy, gdzie batokiny wzmagają napięcie ośrodków układu współczulnego oraz biorą udział w regulacji rytmu dobowego.

Co ciekawe, wydaje się, że brązowe adipokiny wykazują również czynność dokrewną charakterystyczną dla hormonów płciowych i wywierają efekty estrogenowe i antyandrogenne.

2

Nazwa pochodzi od skrótu BAT oznaczającego w języku angielskim brązową tkankę tłuszczową (brown adipose tissue). Batokiny są więc cytokinami wydzielanymi przez oba rodzaje brązowych adipocytów, dlatego czasem nazywa się je zamiennie brązowymi adipokinami.