Читать книгу Choroba Parkinsona. Od mechanizmów do leczenia - Группа авторов - Страница 10

Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X

RAB39B jest jedynym genem dziedziczonym w sposób autosomalny dominujący sprzężony z płcią, w którym mutacje są odpowiedzialne za zespół Waismana. Rab GTPaza jest odpowiedzialna za transport pęcherzykowy w neuronach. Opisano dotychczas kilka przypadków z mutacją zmiany ramki odczytu. Fenotyp kliniczny pacjentów z zespołem Waismana jest bardzo szeroki i zawiera oprócz typowego zespołu parkinsonowskiego również zaburzenia poznawcze, autyzm, napady padaczkowe, makrocefalię. Zazwyczaj pierwszym obserwowanym objawem są zaburzenia poznawcze, choroba ma łagodniejszy przebieg u kobiet [Lunati i in., 2018; Wilson i in., 2014].

Dziedziczenie autosomalne dominujące

LRRK2

Kinaza LRRK2 zwana również dardaryną (dardara – bask. drżenie) bierze udział w wielu procesach, m.in. degradacji lizosomalnej oraz w regulacji autofagii [Trinh i in., 2018]. Częstość występowania mutacji w genie LRRK2 waha się od 1% populacji do nawet ¹/₃ populacji osób z chorobą Parkinsona w północnej Afryce, jednak w populacji polskiej jest bardzo rzadka [Heckman i in., 2013]. Przebieg kliniczny jest typowy, z późnym wiekiem zachorowania, zazwyczaj o mniejszym natężeniu objawów. Charakterystyczną cechą jest niepełna penetracja genu, która wzrasta wraz z wiekiem. Opisano dotychczas ponad 100 różnego typu mutacji, jednak tylko w 9 mutacjach zmiany sensu udało się potwierdzić ich patogenny charakter. Wśród nich znajduje się najczęściej dotychczas opisywana p.Gly2019Ser [Trinh i in., 2018]. Nie wykazano różnic fenotypowych między heterozygotami a homozygotami.

SNCA

Gen koduje alfa-synukleinę, której główną rolą jest transport pęcherzykowy w komórkach. Mutacje w genie SNCA powodują tworzenie białka o nieprawidłowej konformacji, która ulega akumulacji, tworząc patognomoniczne dla choroby Parkinsona w obrazie histopatologicznym ciała Lewy’ego [Trinh i in., 2018]. Dotychczas opisano multiplikacje oraz mutacje zmiany sensu. Fenotyp kliniczny ściśle zależy od rodzaju mutacji. Zazwyczaj typowemu obrazowi PD o wieku zachorowania powyżej40. roku życia towarzyszy otępienie (p.Ala53Thr, p.Ala30Pro, p.Glu46Lys, duplikacje oraz triplikacje). Częściej niż w przypadkach sporadycznych występują również objawy piramidowe, autonomiczne (p.Gly51Asp, p.Ala53Glu). Niektóre zmienności mogą powodować wczesny początek PD oraz gorszą odpowiedź na lewodopę (p.Gly51Asp, p.Ala53Glu, p.Ala53Thr, p.Glu46Lys, duplikacje oraz triplikacje) [Lunati i in., 2018]. W polskiej populacji opisano dwa przypadki pacjentów z mutacjami typu zmiany sensu (p.Ala18Thr, p.Ala29Ser) [Hoffman-Zacharska i in., 2013]. W badaniach molekularnych udowodniono zwiększoną agregację alfa-synukleiny u nosicieli tych mutacji w porównaniu z osobami zdrowymi [Kumar i in., 2018].

VPS35

VPS35 jest odpowiedzialny za endocytozę synaptyczną oraz za regenerację pęcherzyków synaptycznych. Jedyną mutacją o potwierdzonej patogenności, opisaną w wielu populacjach, jest substytucja p.Asp620Asn. Do charakterystycznych cech klinicznych należy typowy wiek zachorowania, z dominującym drżeniem, bez objawów atypowych. Postęp choroby zazwyczaj jest powolny, rzadziej również w porównaniu z przypadkami sporadycznymi występują otępienie lub zaburzenia neuropsychiatryczne [Vilariño-Güell i in., 2011].

GCH1

Gen ten koduje cyklohydrolazę 1 GTP, która jest białkiem biorącym udział w syntezie tetrahydrobiopteryny.Tetrahydrobiopteryna jest kofaktorem wielu enzymów, m.in. hydroksylazy tyrozynowej biorącej udział w syntezie dopaminy. Mutacje w tym genie są najczęstszą przyczyną dystonii reagującej na lewodopę. Innym fenotypem u nosicieli tej mutacji może być również choroba Parkinsona. Do cech charakterystycznych należą: dość wczesny wiek zachorowania, około 40. roku życia, powikłania ruchowe oraz pozaruchowe, takie jak dysautonomia, hiposmia, zaburzenia poznawcze [Mencacci i in., 2014].

ATXN2

Białko kodowane przez gen ATXN2 jest odpowiedzialne za odpowiednią translację białek. Główną chorobą wywołaną przez mutację dynamiczną powodującą powtórzenie trinukleotydów CAG powyżej 33 jest jedna z ataksji rdzeniowo-móżdżkowych (SCA2). W przypadku gdy triplety polinukleotydowe CAG są przerywane innymi tripletami kodującymi glutaminę, fenotyp odpowiada chorobie Parkinsona o dziedziczeniu autosomalnym dominującym. Wiek wystąpienia jest zazwyczaj nieco niższy niż w sporadycznej postaci tej choroby, natomiast pozostały fenotyp nie różni się znacząco od typowej PD. W obrazowaniu nie obserwuje się atrofii móżdżku, natomiast histopatologicznie występują zanik neuronów dopaminergicznych istoty czarnej oraz ciała Lewy’ego [Furtado i in., 2002; Lu i in., 2004].

Pozostałe geny o dziedziczeniu autosomalnym dominującym

Pozostałe geny o dziedziczeniu autosomalnym dominującym były albo opisywane w pojedynczych rodzinach, albo fenotyp choroby Parkinsona nie był obecny u wszystkich nosicieli mutacji lub był obecny w danej rodzinie mimo braku nosicielstwa danego genu. Do takich mutacji należy p.Asn855Ser w DNAJC13, które jest odpowiedzialne za transport endosomalny. Dotychczas mutacja opisana była wyłącznie w kilku rodzinach, jednak nie wszyscy członkowie rodziny z fenotypem PD byli jej nosicielami. Przebieg kliniczny jest typowy, w późniejszym przebiegu notowano występowanie zaburzeń poznawczych. W dostępnych badaniach histopatologicznych obserwowano charakterystyczny obraz obecności ciał Lewy’ego oraz zaniku neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej [Vilariño-Güell i in., 2014]. Kolejną mutacją jest białko TMEM230 odpowiedzialne za transport pęcherzyków synaptycznych. Dotychczas opisano dużą rodzinę w Ameryce Północnej z typową postacią choroby Parkinsona, z obecnością mutacji c.550_552delTAGinsCCCGGG. Z drugiej strony występują również przypadki obecności zmienności w tym genie bez klinicznej PD. Warto dodać, że w raportowanej rodzinie odnotowano również zmienność w genie DNAJC13 [Deng i in., 2016].Innym kontrowersyjnym genem jest GIGYF, który opisywano w niektórych populacjach jako powiązany z typowym przebiegiem choroby Parkinsona. Jednak obraz kliniczny jest dość niejednolity, stwierdzano również przypadki bezobjawowych nosicieli [Ruiz-Martinez i in., 2015]. Mutacje w HTRA2, który koduje białko odpowiedzialne za funkcję mitochondriów, również są kontrowersyjną przyczyną PD. Recesywne homozygoty były powiązane z występowaniem acydurii 3-metyloglutakonowej w chorobie neurodegeneracyjnej noworodków [Ross i in., 2008]. Gen UCHL1 kodujący białko odpowiedzialne za degradacje monomerów ubikwityny był odnotowany w pojedynczej niemieckiej rodzinie. Dodatkowo obserwowano homozygoty o fenotypie spastycznej paraplegii [Miyake i in., 2012]. W pojedynczej indyjskiej rodzinie z typową chorobą Parkinsona stwierdzono mutację p.Pro57Thr w RIC3 biorącym udział w funkcjonowaniu kanałów wapniowych w neuronach [Sudhaman i in., 2016a]. Początkowo rozważana jako patogenna mutacja w EIF4G1 nie znajduje potwierdzenia w obecnych badaniach [Chartier-Harlin i in., 2011]. Mutację w CHCD2, który również koduje białko zaangażowane w prawidłową funkcję mitochondriów, jako patogenną opisano dotychczas wyłącznie w Japonii. Duże badanie populacyjne u osób rasy kaukaskiej nie potwierdziło tej patogenności [Jansen i in., 2015].