Читать книгу Choroba Parkinsona. Od mechanizmów do leczenia - Группа авторов - Страница 9

Spośród genów o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym możemy wyróżnić geny będące przyczyną zespołów, w których parkinsonizm jest tylko jednym z elementów, oraz mutacje, w których praktycznie jedynym objawem jest choroba Parkinsona z pewnymi charakterystycznymi cechami. Są to m.in. zachorowania poniżej 40. roku życia z typowym przebiegiem klinicznym oraz z zachowaną dobrą odpowiedzią na lewodopę. Z dodatkowych objawów do najczęściej występujących należy dystonia. Wśród najważniejszych genów są te związane z metabolizmem mitochondrialnym oraz powiązane z usuwaniem uszkodzonych mitochondriów.

Dziedziczenie autosomalne recesywne

PARK2

Gen PARK2 (Parkin; OMIM 602544) koduje białko parkinę, będącą ligazą ubikwitynową E3. Bierze ona udział w ubikwitynacji, która jest procesem odpowiedzialnym za degradację uszkodzonych białek. Parkina dodatkowo bierze udział w kontroli prawidłowego działania mitochondriów. Mutacje w PARK2 prowadzą do nieprawidłowej ich funkcji, braku degradacji uszkodzonych, co prowadzi do stresu oksydacyjnego powodującego neurotoksyczność [Grunewald i in., 2010; Tanaka i in., 2001]. Występują jako mutacje punktowe, typu zmiany sensu lub nonsensowne, delecje, multiplikacje, zmiany ramki odczytu oraz rearanżacje, w sumie około 139 patogennych zmienności [Kasten i in., 2018]. Przebieg kliniczny jest wolny, typowy dla postaci o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, z dość często występującą dystonią, fluktuacjami ruchowymi oraz dyskinezami [Kasten i in., 2018]. Opisywano również przypadki dystonii z odpowiedzią na lewodopę u osób będących nosicielami tej mutacji, bez cech parkinsonizmu [Potulska-Chromik i in., 2017]. Mutacje w PARK2 związane są z większością postaci choroby Parkinsona o wczesnym początku (EO-PD – early-onset Parkinson’s disease), u osób z diagnozą przed 21. rokiem życia stanowią nawet 77% przypadków. Z dotychczas relacjonowanych przypadków największy odsetek dotyczył populacji azjatyckiej (39%) [Kasten i in., 2018].

W populacji polskiej z parkinsonizmem o wczesnym początku występuje bardzo rzadko [3,8% oraz 4,7% (w tym 2 przypadki heterozygot) według kolejnych opracowań]. Fenotyp kliniczny jest typowy dla wczesnej postaci choroby Parkinsona [Koziorowski i in., 2010; Koziorowski i in., 2013].

PINK1

PINK1 – indukowana przez PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten) domniemana kinaza 1 – jest drugą co do częstości przyczyną EO-PD. Białko PINK1 wraz z PARK2 silnie współdziała w mitochondrialnej kontroli jakości poprzez identyfikację, znakowanie i usuwanie uszkodzonych organelli. Dotychczas opisano około 60 różnych mutacji powiązanych z EO-PD, najczęściej w populacji kaukaskiej [Kasten i in., 2018]. W niektórych zmiennościach również heterozygotyczność wiązała się z podwyższonym ryzykiem zachorowania. Pierwsze polskie badanie opisało tylko czterech pacjentów, z mutacją PINK1 (tylko jedna homozygota) w populacji EO-PD (4/150, 2,67%) [Koziorowski i in., 2013]. Dotychczas dokonano analiz funkcjonalnych trzech zmienności obecnych w populacji polskiej PD. Charakterystyka molekularna mutacji PINK1 p.Q456X wykazała zmniejszenie ilości mRNA i utratę funkcji białka u nosicieli [Siuda i in., 2014]. Inne badanie molekularne wykazało, że PINK1 p.I368N nie może być stabilizowany na zewnętrznej błonie mitochondrialnej w stresie oksydacyjnym, a ze względu na zmiany konformacyjne w miejscu aktywnym nie wywiera aktywności kinazowej wobec ubikwityny [Ando i in., 2017]. Udowodniono również, że heterozygoty PINK1 p.G411S wykazują zmniejszenie poziomu ekspresji białka [Puschmann i in., 2017].

DJ-1

Deglikaza związana z chorobą Parkinsona (DJ-1) jest białkiem odpowiedzialnym za ochronę neuronów przed stresem oksydacyjnym. Gen DJ-1 zlokalizowany jest na chromosomie 1p36.23, przebieg kliniczny jest typowy dla EO-PD. Dotychczas opisano tylko około 30 przypadków, po raz pierwszy w populacji włoskiej oraz holenderskiej [Kasten i in., 2018]. W populacji polskiej dotychczas nie odnotowano mutacji w tym genie.

Pozostałe geny o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, złożone zespoły parkinsonowskie

W pozostałych genach o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym bardzo charakterystyczne jest duże zróżnicowanie fenotypu. FBXO7 jest odpowiedzialny za najbardziej klasyczny zespół parkinsonowski o wczesnym początku z towarzyszącymi objawami piramidowymi [Wei i in., 2018]. Podobny zespół, ale bez objawów piramidowych, opisany dotychczas wyłącznie w jednej rodzinie, związany jest z mutacją w genie PODXL [Sudhaman i in., 2016b]. ATP13A2 jest odpowiedzialny za transport kationów metali. Mutacje w tym genie są odpowiedzialneza zespół Kufor-Rakeba. Do typowych cech klinicznych należy parkinsonizm o bardzo wczesnym początku, z towarzyszącym upośledzeniem umysłowym, zaburzeniami gałkoruchowymi, dystonią oraz miokloniami w obrębie twarzy i palców. Jedną z cech charakterystycznych jest odkładanie się żelaza w jądrach podstawy [Schneider i in., 2010]. PLA2G6 to kolejny gen, z którym również obserwowane jest występowanie tego objawu. Poza tym do cech klinicznych należą zaburzenia rozwoju ruchowego, postępujące upośledzenie umysłowe, zaburzenia gałkoruchowe, dystonia, zespół piramidowy oraz parkinsonizm [Kurian i in., 2008]. Uszkodzenie DNAJC6 powoduje parkinsonizm, napady padaczkowe oraz halucynacje [Edvardson i in., 2012]. Mutacje w SYNJ1 powodują podobne objawy kliniczne, jednak wiek zachorowania jest nieco późniejszy, odpowiedź na leczenie lewodopą słaba, w niektórych przypadkach mogą występować zaburzenia gałkoruchowe [Fasano i in., 2018]. SPG11 oprócz młodzieńczego parkinsonizmu powoduje również spastyczną paraplegię typ 11, młodzieńczą postać stwardnienia zanikowego bocznego oraz aksonalną polineuropatię Charcot Marie Tooth [Anheim i in., 2009]. Również mutacja w VPS13C oprócz parkinsonizmu może powodować tetraplegię [Anheim i in., 2016]. PHTRD1 zostało opisane w dwóch irańskich rodzinach jako parkinsonizm z początkiem zachorowania około 20. roku życia, z towarzyszącymi dystonią, hipersomnią oraz zaburzeniami psychicznymi, jak niepokój i hiperseksualność [Khodadadi i in., 2017].