Читать книгу Choroba Parkinsona. Od mechanizmów do leczenia - Группа авторов - Страница 7

Choroba Parkinsona jest drugą co do częstości najpowszechniejszą chorobą neurodegeneracyjną, w przebiegu której następuje uszkodzenie i zanik różnych typów neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Dochodzi m.in. do utraty komórek dopaminergicznych w części zbitej istoty czarnej, a także do degeneracji układów cholinergicznych, serotoninergicznych, glutamatergicznych i noradrenergicznych w OUN. Rozległość uszkodzenia, a także zajęcie przez proces chorobowy różnych narządów poza OUN, tłumaczą bogatą manifestację ruchową i pozaruchową w przebiegu tej choroby. Proces prowadzący do neurodegeneracji w chorobie Parkinsona nie jest dotychczas dobrze poznany.

Do czynników, których udział w procesie neurodegeneracji parkinsonowskiej jest postulowany, należą:

• upośledzenie funkcji mitochondriów i rola stresu oksydacyjnego;

• przyjmowanie przez niektóre białka (alfa-synukleinę) nieprawidłowej konformacji i upośledzenie degradacji, co prowadzi do odkładania się ich agregatów – ciał Lewy’ego;

• rola nieprawidłowej odpowiedzi zapalnej.

W rzadkich (1%) genetycznych formach choroby Parkinsona opisywane są określone mutacje prowadzące do rozwoju objawów.

W patomechanizmie choroby Parkinsona jedną z wiodących hipotez jest toksyczny wpływ na komórki układu nerwowego złogów białkowych określanych mianem ciał Lewy’ego. Ciała Lewy’ego to kwasochłonne koncentryczne wtręty wewnątrzplazmatyczne. Ich głównym składnikiem jest białko alfa-synukleina, dlatego PD określana jest mianem synukleinopatii [Spillantini i in., 1997]. Poza alfa-synukleiną ciała Lewy’ego składają się m.in. z ubikwityny, neurofilamentów i około 80 innych białek otaczających rdzeń lipidowy.

Wydaje się, że istotną rolę w formowaniu złogów, w patogenezie choroby Parkinsona, odgrywa fosforylowana forma t alfa-synukleiny, która stanowi 90% całkowitej alfa-synukleiny w ciałach Lewy’ego. W zdrowym mózgu stanowi ona zaledwie 4% całkowitej alfa-synukleiny [Foulds i in., 2012].

Obecnie dyskutowany jest patologiczny charakter ciał Lewy’ego. Złogi o charakterze ciał Lewy’ego obserwowane są również u 12–30% osób w podeszłym wieku, niemanifestujących cech klinicznych choroby Parkinsona i cech neurodegeneracji w badaniu histopatologicznym [Jellinger, 2004; Saito i in., 2004]. Badania nie potwierdzają korelacji obecności patologii ciał Lewy’ego z lokalną utratą komórek nerwowych lub nasileniem objawów choroby. Obecnie za kluczowe w rozwoju neurodegeneracji w PD uważane są złogi alfa-synukleiny w zakończeniach presynaptycznych neuronów, skąd propagują drogą transportu aksonalnego [Schulz-Schaeffer i Walter, 2010]. Niektórzy autorzy podkreślają wpływ oligomerów, czyli rozpuszczalnych form alfa-synukleiny, niewidocznych w badaniu histopatologicznym, na hamowanie działania proteasomów i lizosomów, a przez to zaburzanie proteostazy komórek nerwowych [Kalia i in., 2013]. Dopiero w dalszej kolejności oligomery te miałyby tworzyć filamenty, a następnie złogi w komórkach nerwowych, które obserwowane są w badaniach histopatologicznych.

Warunkiem potwierdzenia histopatologicznego rozpoznania choroby Parkinsona jest utrata neuronów w części zbitej istoty czarnej. Neurodegeneracja ma jednak charakter globalny i obejmuje również m.in. jądro sinawe czy jądro grzbietowe nerwu błędnego. Drugim warunkiem histopatologicznego rozpoznania tej choroby jest potwierdzenie obecności ciał Lewy’ego.

Ryc. 2.1. Progresja synukleinopatii w układzie nerwowym osób chorujących na chorobę Parkinsona [na podstawie: Doty R.L. Olfactory dysfunction in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2012; 8(6): 329–339].

Braak i in. opisali kolejność, w jakiej hipotetycznie ma dochodzić do propagacji patologicznego procesu w obrębie najbardziej wrażliwych neuronów (ryc. 2.1) [Braak i in., 2003]. Braak postuluje też hipotezę „podwójnego uderzenia”, według której czynnik spustowy powodujący rozwój choroby dociera do neuronów przez neurony obwodowe – w obrębie opuszki węchowej lub zakończeń nerwów autonomicznych w przewodzie pokarmowym w zwojach Meissnera, skąd drogą wstępującą dochodzi do struktur mózgu [Hawkes i in., 2007]. Badania histopatologiczne potwierdziły wielonarządową dystrybucję ciał Lewy’ego m.in. w przewodzie pokarmowym, śliniankach, nadnerczach czy zwojach sercowych [Beach i in., 2010]. Z tego powodu w ostatnich latach dużym zainteresowaniem cieszyła się teoria „prionowa” przenoszenia na kolejne komórki nerwowe patologicznych form fibrylarnych alfa-synukleiny [Masuda-Suzukake i in., 2013]. Jednak brak w tej chwili dostatecznych dowodów na jej obronienie. Szczególnie bardzo selektywny sposób propagacji synukleinopatii, z zaoszczędzeniem określonych typów neuronów (np. GABA-ergicznych)nawet w obrębie jednego jądra w układzie nerwowym, przemawiaprzeciwko niej [Surmeier i in., 2017].

PIŚMIENNICTWO

Beach T.G., Adler C.H., Sue L.I. i in. Multi-organ distribution of phosphorylated α-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol. 2010; 119(6): 689–702.

Braak H., Del Tredici K., Rüb U. i in. Staging of brain pathology related to sporadicParkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003; 24(2): 197–211.

Foulds P., Mann D.M.A., Allsop D. Phosphorylated α-synuclein as a potential biomarker for Parkinson’s disease and related disorders. Expert Review of Molecular Diagnostics. 2012; 12(2): 115–117.

Hawkes C.H., Del Tredici K., Braak H. Parkinson’s disease: a dual-hit hypothesis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2007; 33(6): 599–614.

Jellinger K.A. Lewy body-related α-synucleinopathy in the aged human brain. J Neural Transm. 2004; 111(10–11): 1219–1235.

Kalia L.V., Kalia S.K., McLean P.J. i in. α-Synuclein oligomers and clinical implicationsfor Parkinson disease. Ann Neurol. 2013; 73(2): 155–169.

Masuda-Suzukake M., Nonaka T., Hosokawa M. i in. Prion-like spreading of pathological α-synuclein in brain. Brain. 2013; 136(4): 1128–1138.

Saito Y., Ruberu N.N., Sawabe M. i in. Lewy body-related α-synucleinopathy in aging.J Neuropath Exp Neur. 2004; 63(7): 742–749.

Schulz-Schaeffer W.J. The synaptic pathology of α-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease and Parkinson’s disease dementia. Acta Neuropathol. 2010; 120(2): 131–143.

Spillantini M.G., Schmidt M.L., Lee V.M.-Y. i in. α-Synuclein in Lewy bodies. Nature. 1997; 388(6645): 839.

Surmeier D.J., Obeso J.A., Halliday G.M. Parkinson’s disease is not simply a priondisorder. J Neurosci. 2017; 37(41): 9799–9807.