Читать книгу Diagnostyka prenatalna w praktyce - Группа авторов - Страница 15

PIOTR WĘGRZYN, DARIUSZ BOROWSKI, BARTOSZ CZUBA

Badanie ultrasonograficzne wykonywane między 11. a 14. tygodniem ciąży przez ostatnich kilkanaście lat stało się jednym z najważniejszych badań przeprowadzanych w okresie ciąży. Czas jego wykonania określa się najczęściej na 11.⁺⁰–13.⁺⁶ tydzień ciąży, ale najważniejszym kryterium jest długość ciemieniowo-siedzeniowa – CRL między 45 a 84 mm. W wielu współcześnie stosowanych nomogramach odpowiada to 11.⁺²–14.⁺¹ tygodniowi ciąży, co znalazło swoje odzwierciedlenie nawet w zaleceniach dotyczących programów przesiewowych [1]. Może wydawać się dziwne, że 20 lat temu płód osiągał długość ciemieniowo-siedzeniową równą 45 mm w 11.⁺⁰ tygodniu ciąży, a obecnie potrzebuje na to 2 dni więcej. Wytłumaczeniem takiego stanu rzeczy jest jednak poprawa jakości obrazowania ultrasonograficznego – kiedyś obraz płodu w przekroju strzałkowym był znacznie bardziej niewyraźny, a jego „granice” rozmazane i „pogrubiałe”. Wystarczy zapoznać się z ze zdjęciami zamieszczonymi w oryginalnej pracy Nicolaidesa i wsp. z 1992 roku, dotyczącej poszerzenia przezierności karku, żeby przekonać się, jakie od tego czasu zmiany zaszły w obrazowaniu ultrasonograficznym płodu w I trymestrze [2].

Wykonanie badania ultrasonograficznego między 11. a 14. tygodniem ciąży z oceną markerów umożliwia przeprowadzenie efektywniejszego skriningu w kierunku trisomii 21 oraz innych trisomii. Badanie to nie powinno być nazywane genetycznym, ponieważ żadne badanie ultrasonograficzne nie służy do wykrycia czy wykluczenia zaburzeń genetycznych, co wyraźnie należy tłumaczyć ciężarnym. Jest to szczególnie istotne wobec rosnącej liczby spraw sądowych dotyczących diagnostyki prenatalnej. Badanie ultrasonograficzne między 11. a 14. tygodniem ciąży pozwala także dokładnie określić czas trwania ciąży (jeżeli nie weryfikowano tego wcześniej), umożliwia wykrywanie wielu dużych (tj. istotnych klinicznie) wad płodu, rozpoznanie ciąży bliźniaczej i określenie jej kosmówkowości oraz wczesny skrining w kierunku stanu przedrzucawkowego [3, 4].

Skriningowe (przesiewowe) badania prenatalne wykonuje się m.in. w celu zidentyfikowania ciężarnych, u których występuje zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z trisomią. Do chorób genetycznych najczęściej występujących żywo urodzonych noworodków, które można podejrzewać w przesiewowych badaniach prenatalnych (a następnie zweryfikować badaniem inwazyjnym, tj. diagnostycznym), należą aberracje chromosomowe, takie jak trisomie autosomów – według częstości występowania – chromosomu 21 (zespół Downa), 18 (zespół Edwardsa) i 13 (zespół Pataua1). Monosomie autosomów są letalne we wczesnym okresie zarodkowym. Monosomia chromosomu X (45,X – zespół Turnera) może występować w postaci obrzękowej, kończącej się zwykle obumarciem płodu, lub łagodniejszej, której rzadziej towarzyszą poważne wady wrodzone. Triploidia, w której występuje charakterystyczny obraz ultrasonograficzny oraz charakterystyczny profil PAPP-A i wolnego β-hCG, najczęściej prowadzi do wewnątrzmacicznego obumarcia płodu, a w przypadku żywego urodzenia – zgonu krótko po porodzie.

W trisomii 18 i 13, obrzękowej postaci zespołu Turnera i triploidii często występują wady możliwe do zdiagnozowania ultrasonograficznie między 11. a 14. tygodniem ciąży. Płody dotknięte trisomią 21 stosunkowo rzadko wykazują poważniejsze zaburzenia rozwojowe, które mogą być wykryte w tym okresie ciąży. Właśnie dlatego największym wyzwaniem w diagnostyce prenatalnej jest skrining w kierunku trisomii 21, zwłaszcza że występuje ona najczęściej, tj. 1/700–1/800 żywych urodzeń.

Możliwie jak najwcześniejsze wykluczenie wad płodu lub postawienie diagnozy, jeśli stwierdza się nieprawidłowości, jest bardzo istotne z przyczyn natury psychologicznej. W przeważającej większości przypadków wyniki badań przesiewowych w I trymestrze wykazują mniejsze ryzyko wystąpienia aberracji chromosomowych niż wynikające z wieku. Wpływa to na zmniejszenie niepokoju pacjentki o zdrowie dziecka. Jeżeli indywidualne ryzyko wystąpienia trisomii jest niskie, nie ma wskazań do diagnostyki inwazyjnej. Dotyczy to także kobiet, które np. ze względu na wiek czy wcześniejsze urodzenie dziecka z trisomią 21, 18 lub 13, znajdują się w grupie wysokiego ryzyka. Każdą ciężarną trzeba zapytać o występowanie wad wrodzonych i chorób genetycznych w rodzinie. Należy pamiętać, że wywiad obciążony innymi aberracjami chromosomowymi, w tym strukturalnymi, oraz innymi chorobami genetycznymi (np. monogenowymi) stanowi bezwzględne wskazanie do skierowania ciężarnej do poradni genetycznej. Niezależnie od tego, taka pacjentka musi mieć wykonany rutynowy skrining w I trymestrze, ponieważ wywiad obciążony innymi zaburzeniami genetycznymi nie zmniejsza ryzyka wystąpienia np. trisomii 21.

Ocena ryzyka wystąpienia aberracji chromosomowych w badaniu ultrasonograficznym wykonanym między 11. a 14. tygodniem ciąży polega między innymi na poszukiwaniu tzw. markerów ultrasonograficznych, zwanych także miękkimi markerami (soft markers), czyli odchyleń od normy, których nie uznaje się za wady wrodzone. Najczęściej spowodowane są one opóźnieniem rozwoju określonych tkanek lub narządów (np. kostnienia kości nosowych) czy drenażu podskórnego nagromadzenia chłonki (zwiększona przezierność karku, nieprawidłowa regulacja przepływu w przewodzie żylnym prowadząca do przepływu wysokooporowego i wzrostu indeksu pulsacji, przejściowa niedomykalność zastawki trójdzielnej). Może też wynikać z nieprawidłowego rozwoju tkanek lub narządów, np. patologia naczyń chłonnych skutkująca ewolucją zwiększonej przezierności karku do wodniaka karku (cystic hygroma), aplazja kości nosowych czy wada serca objawiająca się niedomykalnością zastawki trójdzielnej i nieprawidłowym przepływem w przewodzie żylnym. Nieprawidłowe przepływy w zastawce trójdzielnej i przewodzie żylnym nie muszą towarzyszyć wadzie serca, ale mogą być związane z opóźnieniem rozwoju mechanizmów regulacyjnych lub tkanki łącznej stanowiącej szkielet zastawek. Markery te występują częściej u płodów z aberracjami chromosomowymi niż u płodów prawidłowych. Ocena markerów w badaniu ultrasonograficznym między 11. a 14. tygodniem ciąży wymaga dokładności, precyzji i czasu. Badanie musi być wykonane starannie przez odpowiednio wyszkolonego lekarza – jest to niezbędne w celu zapewnienia wysokiej jakości skriningu w I trymestrze ciąży [5].

Koncepcja oceny wielu z tych markerów opiera się na obserwacjach Johna Langdon Downa, który w 1866 roku opublikował swoje spostrzeżenia dotyczące m.in. podobieństwa niespokrewnionych dorosłych pacjentów z mongolizmem, który później zyskał nazwę zespołu Downa. Stwierdził, że ich skóra jest mniej elastyczna oraz sprawia wrażenie zbyt obszernej w stosunku do reszty ciała, twarz jest płaska, a nos – mały [6]. Ten objaw „nadmiaru skóry” można uwidocznić ultrasonograficznie jako zwiększoną przezierność karku pod koniec I trymestru ciąży u większości płodów z trisomią 21, co zostało opisane już w 1992 roku [2].

W taki sposób położone zostały podwaliny dysmorfologii prenatalnej. Dysmorfologia jest dziedziną genetyki zajmującą się dochodzeniem do diagnozy na podstawie poszukiwania u pacjenta anomalii rozwojowych – nieraz bardzo subtelnych. Dysmorfologia prenatalna do poszukiwania tych drobnych odchyleń wykorzystuje badanie ultrasonograficzne. Pomimo zrozumiałych ograniczeń spowodowanych brakiem możliwości osobistego zbadania pacjenta i koniecznością posługiwania się aparatem ultrasonograficznym, zdarzają się bardzo charakterystyczne, niemalże patognomoniczne objawy dysmorfologiczne.

Trzeba pamiętać, że badanie ultrasonograficzne przeprowadzane w okresie od 11. do 14. tygodnia ciąży to jednak badanie przesiewowe, które musi być stosunkowo proste do wykonania. Nie każdy lekarz ma najwyższej klasy aparat USG, na którym widać anatomię płodu, jak w atlasie anatomicznym. Coraz więcej jest pacjentek z nadwagą lub otyłych, z bliznami po cięciach cesarskich i laparotomiach. Jeżeli przed wykonującymi badania przesiewowe postawi się zbyt trudne zadania, to istnieje duże prawdopodobieństwo, że zostaną one wykonane źle. Kumulacja błędów popełnionych np. przy ocenie markerów sprawi, że badanie będzie prowadziło do błędnych wniosków. Jeżeli każdy lekarz będzie umiał prawidłowo wykonać pomiar przezierności karku (NT), długości ciemieniowo-siedzeniowej (CRL) i częstości pracy serca (FHR), ocenić profil, głowę (sierp mózgu i sploty naczyniówkowe), kończyny (dłonie i stopy), uwidocznić żołądek i pęcherz moczowy, przyczep pępowiny i w miarę możliwości kręgosłup, sprawdzić czy koniuszek serca i żołądek są po lewej stronie – badanie przesiewowe (po dodaniu PAPP-A i wolnego β-hCG) osiągnie wystarczająco wysoką czułość [7, 8].

Najlepszym przykładem jest kość nosowa – do poradni genetycznej często trafiają bardzo zaniepokojone ciężarne skierowane z powodu „niemożności uwidocznienia kości nosowej”. Natomiast po dokładnej analizie opisu i dołączonych zdjęć okazuje się, że powodem było nieprawidłowe położenie płodu. Zdarzało się, że z tej przyczyny wykonywano amniopunkcję. Dlatego badanie przesiewowe nie powinno być oparte na wielopoziomowej skomplikowanej ocenie rosnącej liczby markerów ultrasonograficznych. Przykładem jest Dania, gdzie osiągnięto bardzo dobre wyniki dzięki ocenie przezierności karku oraz stężenia PAPP-A i wolnego β-hCG, systemowo doprowadzając do tego, że badania wykonują wyłącznie odpowiednio wyszkoleni profesjonaliści [8].

Najważniejszym markerem w I trymestrze jest pomiar przezierności karku (NT – nuchal translucency). Stwierdzenie zwiększenia szerokości przezierności karku pozwala wykryć 75–80% płodów z trisomią 21, przy 5% odsetku wyników fałszywie dodatnich. Na podstawie szerokości przezierności karku można także ocenić prawdopodobieństwo z jednej strony obumarcia płodu, a z drugiej strony – urodzenia zdrowego dziecka bez poważniejszych wad.

Pozostałe markery ultrasonograficzne to:

■ częstość pracy serca (FHR – fetal heart rate),

■ obecność przepływu wstecznego na zastawce trójdzielnej (TR – tricuspid regurgitation),

■ indeks pulsacji (PI – pulsality index) w przewodzie żylnym,

■ obecność kości nosowej.

Niezwykle istotnymi markerami, których ocena zwiększa współczynnik wykrywalności dla trisomii 21 do około 90%, są stężenia wolnej podjednostki β-hCG (human chorionic gonadotropin – ludzka gonadotropina kosmówkowa) oraz białka PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A – związane z ciążą białko osoczowe typu A) w surowicy krwi ciężarnej. Ich ocena nosi nazwę testu podwójnego (combined test) lub niepoprawnie – testu PAPP-A. Został on omówiony w rozdziale 3.

Połączenie oceny przezierności karku oraz stężeń wolnej podjednostki β-hCG i białka PAPP-A powoduje wzrost wykrywalności do około 90%. Przewidywany współczynnik wykrywalności może wzrosnąć do około 95% przy jednoczesnym spadku odsetka wyników fałszywie dodatnich (FPR – false positive rate) do 2,5% w wyniku dodania oceny jednego z dodatkowych markerów, tj. obecności kości nosowej, wartości PI w przewodzie żylnym i ewentualnego stwierdzenia niedomykalności zastawki trójdzielnej [4]. Czułość tego modelu badań przesiewowych ma znaczną przewagę nad starszymi metodami, takimi jak test potrójny czy poczwórny, gdzie współczynnik wykrywalności jest rzędu 55–70% przy 5% wyników fałszywie dodatnich. Przyjmuje się, że wiek matki (≥ 35 lat) jako jedyne kryterium kwalifikacyjne do grupy wysokiego ryzyka pozwala uzyskać współczynnik wykrywalności rzędu 30% dla 5% wyników fałszywie dodatnich. Pamiętać należy, że te wartości dotyczą lat 70. ubiegłego stulecia, kiedy to w wieku ≥ 35 lat było 5% ciężarnych i w tej grupie rodziło się około 30% dzieci z zespołem Downa. Dlatego 5% odsetek procedur inwazyjnych odpowiada wartości FPR (ponieważ tylko znikomy odsetek potwierdzi zespół Downa) i dlatego zwykle przyjmuje się FPR na stałym poziomie 5%, żeby móc porównywać współczynniki wykrywalności różnych badań przesiewowych. Obecnie w większości krajów rozwiniętych w wieku ≥ 35 lat jest około 20% ciężarnych (około 5% ciężarnych jest w wieku ≥ 37 lat) i szacuje się, że w tej grupie znalazłoby się około 50% płodów z zespołem Downa. Absolutnie nierealne jest wykonywanie badań inwazyjnych u 20% ciężarnych – z przyczyn organizacyjnych, kosztów i ryzyka poronienia, dlatego koniecznie jest objęcie tych pacjentek (a optymalnie wszystkich ciężarnych) dobrym programem przesiewowym. Taki program musi być powszechnie dostępny i wykonywany przez kompetentnych, dobrze wyszkolonych specjalistów pracujących na dobrym sprzęcie – a to rodzi koszty.

Ryzyko wystąpienia u płodu trisomii 21, 18 i 13 u każdej kobiety rośnie wykładniczo wraz z wiekiem. Maleje natomiast wraz z zaawansowaniem ciąży, ponieważ chory płód jest obarczony większym ryzykiem obumarcia. Indywidualne ryzyko trisomii oblicza się na podstawie ryzyka wstępnego, które zależy od wieku matki i tygodnia ciąży, które mnoży się przez tzw. iloraz prawdopodobieństwa (LR – likelihood ratio), którego wartość zależy od wyniku testu przesiewowego. Iloraz prawdopodobieństwa dla danego markera oblicza się, dzieląc odsetek płodów dotkniętych np. trisomią 21, u których on występuje, przez odsetek płodów prawidłowych, u których stwierdza się ten marker. Ryzyko wstępne mnoży się przez iloraz prawdopodobieństwa dla wykonanego testu (np. oceny markera), aby obliczyć nowe ryzyko, którego wielkość staje się następnie wartością wstępną dla kolejnego testu [9].

Przezierność karku u płodu rośnie wraz z wiekiem ciążowym i długością ciemieniowo-siedzeniową. Dla danej długości ciemieniowo-siedzeniowej szerokość przezierności karku wiąże się z wartością ilorazu prawdopodobieństwa, przez którą należy pomnożyć ryzyko wstępne. Im większa przezierność karku, tym większy iloraz prawdopodobieństwa i większa wartość indywidualnego ryzyka. Natomiast im mniejsza przezierność karku, tym mniejszy iloraz prawdopodobieństwa i w konsekwencji indywidualne ryzyko [10, 11]. Analogicznie, każdy z markerów dodatkowych jest związany z określonym ilorazem prawdopodobieństwa. W przypadku stwierdzenia obecności któregokolwiek z markerów należy pomnożyć ryzyko obliczone na podstawie długości ciemieniowo-siedzeniowej, przezierności karku i częstości pracy serca przez wartość ilorazu prawdopodobieństwa z nim związaną, tak aby obliczyć nowe indywidualne ryzyko [12].

Między 11. a 14. tygodniem ciąży we wszystkich poważniejszych aberracjach chromosomowych oraz w wielu wadach wrodzonych i zespołach genetycznych stwierdza się poszerzenie przezierności karku [11]. W trisomiach 21, 18 i 13 szerokość przezierności karku jest średnio około 2,5 mm powyżej normalnej mediany dla danej długości ciemieniowo-siedzeniowej. W zespole Turnera mediana przezierności karku jest około 8 mm powyżej normalnej mediany. Częstość występowania i rodzaj nieprawidłowości są związane z szerokością przezierności karku, a nie jego obrazem ultrasonograficznym (np. obecnością przegród łącznotkankowych) [12–16]. Częstość występowania aberracji chromosomowych u płodów ze zwiększoną szerokością przezierności karku wynosi 29% [6, 17].

Różnice w szerokości przezierności karku zmierzonej u tego samego płodu przez różnych badających i rozkład wartości pomiarów wykonanych przez jednego badającego są mniejsze niż 0,5 mm w 95% przypadków [18–20]. Należy pamiętać, że przezierność karku tak naprawdę stanowi zbiornik płynu i jego szerokość może się zmieniać. Z cytowanych badań wynika, że zmienność pomiaru rzędu ≤ 0,4 mm należy ze statystycznego punktu widzenia uznać za akceptowalną, ponieważ mieści się w zakresie 95% CI (confidence interval – przedział ufności). Jednakże przezierność karku równa 2,0 mm i przezierność karku równa 2,4 mm prowadzi do zasadniczo różnych wartości końcowego ryzyka. Dlatego w celu zmniejszenia wpływu subiektywizmu badającego konieczne jest dodanie markerów biochemicznych lub oceny wolnego DNA płodu. Nie należy wyniku badania ultrasonograficznego traktować jako ostatecznego w ocenie ryzyka trisomii, a już w żadnym wypadku nie wolno informować ciężarnych, że jeżeli badanie USG jest prawidłowe, to nie ma wskazań do testu podwójnego albo że jeśli będzie coś nie w porządku, to lekarz wykonujący badanie USG zleci test podwójny. Więcej informacji na ten temat można znaleźć w kolejnych rozdziałach tej książki.

Jeżeli za ryzyko wysokie, kwalifikujące do diagnostyki inwazyjnej uznamy wartość ≥ 1 : 300, uda się wykryć około 80% płodów dotkniętych trisomią 21 przy 5% wyników fałszywie dodatnich [2, 10]. W innym badaniu potwierdzono, że badania przesiewowe oparte na przezierności karku pozwalają zidentyfikować ponad 75% płodów z trisomią 21 i innymi aberracjami chromosomowymi dla 5% wyników fałszywie dodatnich [6]. W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym przez Fetal Medicine Foundation (FMF) ryzyko wystąpienia zespołu Downa było równe 1 : 300 lub wyższe w 8% ciąż prawidłowych, w 82% z trisomią 21 i w 78% dotkniętych innymi aberracjami chromosomowymi. Dla 5% wyników fałszywie dodatnich współczynnik wykrywalności (DR – detection rate) wynosił 77% (95%, przedział ufności 72–82%) [11]. Natomiast badanie skriningowe oparte na pomiarze przezierności karku oraz wartości stężenia PAPP-A i wolnego β-hCG oceniane na sprzęcie certyfikowanym przez FMF umożliwia zidentyfikowanie około 90% trisomii [8, 21].

W celu zapewnienia odpowiedniego standardu badań FMF wprowadziła system kontroli procesu pomiaru przezierności karku, szkolenie i certyfikowanie lekarzy oraz okresowy audyt wyników [4, 22]. Szczegółowe informacje dotyczące certyfikatów FMF i zasad audytu znaleźć można na stronie www.fetalmedicine.org. Na rycinach 2.1. i 2.2 przedstawiono przykładowy raport z audytu pomiarów przezierności karku i zdjęć (tzw. logbook). Jakość pomiaru przezierności karku wykonywanego przez lekarzy przechodzących audyt jest nieporównywalnie lepsza niż przez osoby niewystarczająco wyszkolone. Brak kontroli jakości badań ultrasonograficznych prowadzi do spadku czułości testów przesiewowych [23]. Niewłaściwe wykonywanie oznaczeń biochemicznych (np. niewłaściwy wiek ciążowy oraz stosowanie przestarzałych analizatorów wykorzystujących technikę ELISA) powoduje znaczący spadek współczynnika wykrywalności (z 90% do 69%), przy jednoczesnym wzroście odsetka wyników fałszywie dodatnich (z 6 do 11,8%) i w konsekwencji zwiększeniu liczby niepotrzebnych badań inwazyjnych [24]. Obecnie w Polsce bardzo dobrze rozwinięty jest system kursów i szkoleń pod auspicjami Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, których program jest zgodny z wytycznymi FMF.

a

b

Rycina 2.1 a, b.

Przykładowy raport z corocznego audytu pomiarów przezierności karku.

Rycina 2.2.

Przykładowy raport z corocznego audytu zdjęć pokazujących prawidłowy pomiar przezierności karku.