Читать книгу Diagnostyka prenatalna w praktyce - Группа авторов - Страница 23

PIOTR WĘGRZYN, DARIUSZ BOROWSKI, MIROSŁAW WIELGOŚ

Ocena ryzyka aberracji chromosomowych w ciąży budzi wiele kontrowersji wynikających z niewiedzy, przesądów czy pewnych kulturowych uwarunkowań. Często na kursach, które prowadzimy, lekarze pytają, jaki przyjąć punkt odcięcia dla wysokiego ryzyka trisomii i kiedy należy wykonywać diagnostykę inwazyjną. Medycyna to nie matematyka i nie wszystko można opisać językiem liczb. Podobnie, jeżeli lekarz podejmuje decyzję, czy operować pacjenta, nie opiera się tylko na wyniku jednego badania, ale z jednej strony zbiera dane z wywiadu, badań laboratoryjnych, badań obrazowych, bierze pod uwagę sytuację rodzinną pacjenta, jego plany życiowe, przekonania itd. Z drugiej strony ocenia ryzyko związane z samą operacją.

Nie inaczej jest w przypadku podejmowania decyzji o przeprowadzeniu diagnostyki inwazyjnej w ciąży. Trzeba wziąć pod uwagę dane z wywiadu takie, jak sposób zapłodnienia, liczba posiadanych dzieci (z poprzedniego/obecnego związku), ewentualne poronienia. Nie można sztywno zastosować tego samego punktu odcięcia (np. dla ryzyka trisomii 21) dla kobiety 40-letniej, która ma dwoje czy troje zdrowych dzieci, obecna ciąża jest nieplanowana i chce mieć pewność, że dziecko będzie zdrowe, oraz dla jej rówieśniczki, która jest po raz pierwszy w ciąży po kilku/kilkunastu latach leczenia niepłodności, nieudanych transferach, poronieniach itp. Dla pierwszej optymalne mogą być na przykład badanie ultrasonograficzne w 11.–14. tygodniu ciąży + oznaczenie PAPP-A  i β-hCG, a następnie, jeżeli mimo to, że powyższe badania wyszły prawidłowo, pacjentka jest zdecydowana, to amniopunkcja ≥ 16.⁺⁰ tygodnia ciąży (dzięki czemu jeszcze zmniejszamy ryzyko poronienia) z oznaczeniem kariotypu i ewentualnie dodatkowo aCGH (mikromacierz). Dla drugiej pacjentki pierwsza opcja to badanie ultrasonograficzne w 11.–14. tygodniu ciąży + oznaczenie PAPP-A i β-hCG i oznaczenie wolnego DNA płodu (cffDNA – cell-free fetal DNA) w surowicy ciężarnej (w przypadku „pośredniego ryzyka” po teście złożonym). Druga opcja to badanie ultrasonograficzne w 11.–14. tygodniu ciąży + oznaczenie cffDNA i diagnostyka inwazyjna w przypadku nieprawidłowego badania USG i/lub nieprawidłowego cffDNA (kariotyp i aCGH). W przypadku zastosowania tego ostatniego schematu traci się jednak dodatkowe informacje uzyskane dzięki badaniom biochemicznym. Co więcej, jeżeli nie uzyskamy wyniku cffDNA (co się czasem zdarza także przy ponownym pobraniu krwi), to może być za późno na obliczenie ryzyka trisomii na podstawie pomiaru przezierności karku + oznaczenie PAPP-A i β-hCG w 11.–14. tygodniu ciąży.

Nie należy wyniku badania USG przeprowadzonego między 11. a 14. tygodniem ciąży traktować jako ostatecznego w ocenie ryzyka trisomii, a już w żadnym razie nie wolno od jego rezultatu uzależniać wykonywania badań biochemicznych (PAPP-A i wolnego β-hCG).

W poradnictwie genetycznym często przyjmuje się, że wskazaniem do wykonania badania genetycznego jest stwierdzenie wyższego ryzyka wystąpienia choroby niż ryzyko populacyjne. W przypadku trisomii 21, 18 i 13 ryzyko to rośnie wraz z wiekiem ciężarnej i ryzykiem populacyjnym jest wartość dla danej grupy wiekowej (a konkretnie rocznika, np. dla trisomii 21 wynosi 1 : 300 u kobiety 36-letniej i 1 : 1400 u 25-latki – ryc. 4.1). Dlatego punktem odniesienia nie może być przeciętne ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa w populacji, które bez uwzględnienia wieku ciężarnej wynosi około 1 : 700.

Rycina 4.1.

Ryzyko trisomii 21, 18 i 13 w zależności od wieku ciężarnej i tygodnia ciąży (tc.) [wg 2; zmodyfikowane].

Wykonanie badania genetycznego w czasie ciąży jest związane z koniecznością przeprowadzenia procedury inwazyjnej i uzyskania materiału płodowego. Ponieważ diagnostyka inwazyjna wiąże się z ryzykiem poronienia, powszechnie przyjętą zasadą poradnictwa genetycznego w diagnostyce prenatalnej jest porównywanie ryzyka poronienia (najprawdopodobniej zdrowego płodu) i urodzenia dziecka z określoną chorobą.

W przypadku stwierdzenia ultrasonograficznych markerów trisomii, np. zwiększona przezierność karku (NT – nuchal translucency) czy hipoplastyczna kość nosowa (NB – nasal bone), nieprawidłowy przepływ w zastawce trójdzielnej (TV – tricuspid valve) i/lub w przewodzie żylnym (DV – ductus venosus), lekarz staje przed dylematem – kiedy zdecydować się na diagnostykę inwazyjną. Dzięki wieloletniemu wysiłkowi prof. Kyprosa H. Nicolaidesa i jego współpracowników z Fetal Medicine Foundation (FMF) oraz Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine w King’s College Hospital w Londynie jest dostępny znakomity system oceny ryzyka (www.fetalmedicine.org). Podstawą rozwoju tych badań stało się przekonanie, nieomal dogmat, o tym, że amniopunkcja powoduje rocznie setki niepotrzebnych poronień.

Indywidualne ryzyko trisomii oblicza się na podstawie ryzyka wstępnego, które zależy od wieku matki i tygodnia ciąży. Jego wartość mnoży się przez tzw. iloraz prawdopodobieństwa (LR – likelihood ratio), który zależy od wyniku testu przesiewowego. Iloraz prawdopodobieństwa dla danego markera (ultrasonograficznego lub biochemicznego) oblicza się, dzieląc odsetek płodów dotkniętych na przykład trisomią 21, u których on występuje, przez odsetek płodów prawidłowych, u których również stwierdza się ten marker [1].

Przed pojawieniem się możliwości oceny wolnego DNA płodu (cffDNA) w surowicy krwi kobiety ciężarnej FMF zalecała dwie strategie w zastosowaniu oceny nowych markerów w skriningu w kierunku trisomii 21 – obie charakteryzują się podobnymi współczynnikami wykrywalności i odsetkami wyników fałszywie dodatnich:

■ część markerów lub wszystkie są oceniane u wszystkich ciężarnych,

■ markery są oceniane tylko u ciężarnych, które po przeprowadzeniu złożonego skriningu (przezierność karku płodu, częstość pracy serca płodu, wolne β-hCG i PAPP-A) znalazły się w grupie tzw. ryzyka pośredniego (tj. od 1 : 51 do 1 : 1000), stanowiącej jedynie około 15% populacji.

Oprogramowanie FMF (dostępne bezpłatnie na stronie www.fetalmedicine.org) oblicza ryzyko na podstawie wieku matki, pomiaru przezierności karku płodu oraz pomiaru stężenia wolnej podjednostki β-hCG i białka PAPP-A. Jeżeli ryzyko jest wyższe niż 1 : 50 i zostanie stwierdzony prawidłowy marker dodatkowy (obecność kości nosowej lub prawidłowy przepływ przez zastawkę trójdzielną, lub prawidłowy indeks pulsacji w przewodzie żylnym), ryzyko nie ulega zmianie. Jeśli wartość ryzyka zawiera się między 1 : 50 a 1 : 1000 i marker jest prawidłowy, ryzyko zwykle ulega redukcji. W przypadku stwierdzenia braku/hipoplastycznej kości nosowej, niedomykalności zastawki trójdzielnej lub zwiększonego indeksu pulsacji (IP – pulsary index) w przewodzie żylnym ryzyko zawsze ulega podwyższeniu. Umiejętność prawidłowej oceny przezierności karku płodu, przepływu przez przewód żylny i zastawkę trójdzielną oraz kości nosowej podlega corocznemu audytowi, którego zaliczenie uprawnia do odnowienia licencji pozwalającej na stosowanie tego markera w ocenie ryzyka trisomii [2].