Читать книгу Diagnostyka prenatalna w praktyce - Группа авторов - Страница 22

Nie można zapominać o ciężarnych, które dowiadują się o ciąży później, po 14. tygodniu, bądź z różnych przyczyn nie zgłosiły się na badania w I trymestrze. Dodatkowo należy pamiętać, że pomimo dostępności coraz bardziej zaawansowanych technologicznie aparatów ultrasonograficznych, część poważnych wad strukturalnych płodu nie jest możliwa do wykrycia pomiędzy 11.⁺⁰ a 13.⁺⁶ tygodniem ciąży. W takich przypadkach znajduje zastosowanie nieinwazyjna biochemiczna diagnostyka prenatalna II trymestru wykonywana między 15. a 20. tygodniem ciąży, czyli test potrójny, skojarzony z dokładnym badaniem ultrasonograficznym. Znaczenie diagnostyki biochemicznej II trymestru potwierdza fakt, że jedną ze składowych testu potrójnego jest oznaczanie stężenia AFP, które jest markerem otwartych wad ośrodkowego układu nerwowego i powłok brzusznych. Test potrójny jest więc użyteczny w wykrywaniu nie tylko aberracji chromosomowych, ale także wspomnianych wad strukturalnych płodu.

W 1972 roku Brock i wsp. opublikowali pracę, w której przedstawili związek między wysokim stężeniem AFP w płynie owodniowym a wadami ośrodkowego układu nerwowego u płodu [45]. Dwa lata później, w 1984 roku, Wald i wsp. zwrócili uwagę, że AFP jest transportowana poprzez łożysko do krążenia matczynego, gdzie osiąga wyższe stężenia w grupie ciężarnych z otwartymi wadami ośrodkowego układu nerwowego u płodu w porównaniu z grupą kontrolną [46]. W 1984 roku Cuckle i wsp. przedstawili pracę, w której średnie stężenie AFP oznaczanej między 14. a 20. tygodniem ciąży w 61 przypadkach ciąż z trisomią płodu było obniżone [47]. Wiele kolejnych doniesień potwierdziło związek między niskim stężeniem AFP w surowicy kobiety ciężarnej a aberracjami chromosomowymi u płodu [48]. W 1984 roku Chard i wsp. zwrócili uwagę, że ludzka gonadotropina kosmówkowa może być biochemicznym markerem zespołu Downa u płodu [49], w 1987 roku Bogart i wsp. opublikowali pracę, w której przedstawili 11 przypadków ciąż (spośród wszystkich 17) z zespołem Downa, gdzie stężenie β-hCG wynosiło > 2,5 MoM [50]. Wkrótce zaczęto jednocześnie oznaczać stężenie AFP i β-hCG w II trymestrze ciąży i tę nową metodę, której DR kształtował się na poziomie 55–74%, nazwano „testem podwójnym“ [51, 52]. Obecnie test ten nie jest już stosowany, a nazwa „test podwójny“ często bywa używana w odniesieniu do oceny PAPP-A i wolnej podjednostki β-hCG w I trymestrze. W 1988 roku Canick i wsp. zwrócili uwagę na niższe stężenia niezwiązanego estriolu (uE₃) w surowicy ciężarnych z zespołem Downa u płodu [53]. W 1988 roku Wald i wsp. połączyli oznaczenia AFP, β-hCG oraz uE₃ w surowicy krwi kobiety ciężarnej i tak powstało używane do dziś określenie „test potrójny“ [52].

Test potrójny, oparty na oznaczaniu w surowicy ciężarnej kobiety AFP, całkowitej β-hCG oraz uE₃, z uwzględnieniem wieku ciężarnej, według doniesień większości autorów charakteryzuje się czułością na poziomie 66–69% [54].

Test poczwórny, z dodatkowym oznaczeniem stężenia inhibiny A, ma czułość około 81% z odsetkiem wyników fałszywie dodatnich około 7% dla ciężarnych w wieku poniżej 35. roku życia. Powyżej 35. roku życia czułość testu spada do 51%, przy odsetku wyników fałszywie dodatnich około 14% [54].

W 2003 roku odbyły się dwa duże, wieloośrodkowe badania: SURUSS przeprowadzone w Wielkiej Brytanii oraz FASTER przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych. W badaniu SURUSS czułość testu potrójnego wynosiła 74%, w FASTER 70% przy 5% odsetku wyników fałszywie dodatnich. Dla testu poczwórnego czułość wynosiła 81% w obu badaniach przy takim samym odsetku wyników fałszywie dodatnich około 5% [55].

Nieinwazyjna biochemiczna diagnostyka prenatalna II trymestru ciąży może stanowić uzupełnienie testu z I trymestru. Taki model diagnostyczny, nazywany testem zintegrowanym, polega na połączeniu badania z I trymestru (PAPP-A, wolna β-hCG, przezierność karku płodu, wiek matki) oraz testu potrójnego lub poczwórnego (AFP, całkowita β-hCG, uE₃, inhibina A). Ma on czułość 94–95% przy 5% wyników fałszywie dodatnich. Jednak ze względu na trudności organizacyjne (pacjentka musi pamiętać o terminach dwóch wizyt) oraz między innymi dlatego, że ciężarna przez parę tygodni żyje w niepewności, ponieważ w I trymestrze otrzymuje bardzo ograniczone informacje, a ostateczne ryzyko trisomii jest liczone dopiero po drugiej wizycie, czyli około 16. tygodnia ciąży, ten model nie został powszechnie zaakceptowany [54–56].

Obecnie przesiewowe badania biochemiczne w II trymestrze ciąży wykonuje się między 15. a 20. tygodniem ciąży. W surowicy kobiety ciężarnej oznacza się stężenia trzech markerów biochemicznych: α-fetoproteiny (AFP), całkowitej podjednostki β gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) oraz niezwiązanego estriolu (uE₃). Dodatkowe oznaczenie we wspomnianym przedziale czasowym stężenia inhibiny A daje nam test poczwórny. Dokładny wiek ciąży ustala się na podstawie badania ultrasonograficznego z uwzględnieniem pomiarów wymiaru dwuciemieniowego (BPD – biparietal diameter), obwodu brzucha (AC – abdominal circumference) i długości kości udowej płodu (FL – femur length) [57]. Aby móc oszacować ryzyko wystąpienia wady u płodu na podstawie stężeń markerów biochemicznych w II trymestrze ciąży dla konkretnej ciężarnej, podobnie jak dla I trymestru, należy wyrazić stężenie badanego parametru w postaci względnej – jako wielokrotność mediany (MoM).

Wynik testu potrójnego podawany jest w postaci ryzyka urodzenia dziecka z trisomią chromosomu 21 oraz 18. Wynik zawiera również ryzyko urodzenia dziecka z otwartą wadą ośrodkowego układu nerwowego. Do kalkulacji wykorzystywane są specjalne programy komputerowe, takie jak program DOWNS. Prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Downa obliczone według wykorzystanego w tej metodzie wzoru matematycznego jest wprost proporcjonalne do ryzyka wynikającego z wieku matki, co powoduje wzrost liczby wyników fałszywie dodatnich w populacji ciężarnych w wieku powyżej 37. roku życia [58, 59]. Innym programem jest program PRISCA, gdzie oprócz wzoru pozwalającego obliczyć indywidualne ryzyko wprowadzono tzw. wskaźnik Ulm (Ulm index), który określa ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa niezależnie od wieku ciężarnej. Za wartości prawidłowe wskaźnika Ulm przyjmuje się wartości do 8,1 [60].

Na wynik testu potrójnego mają wpływ: masa ciała ciężarnej, palenie tytoniu, rasa, cukrzyca insulinozależna. Stwierdzono wyższe stężenia α-fetoproteiny, podjednostki β-hCG oraz niezwiązanego estriolu u kobiet ciężarnych rasy czarnej [61]. U palących ciężarnych stężenia α-fetoproteiny są podwyższone, natomiast podjednostki β-hCG oraz niezwiązanego estriolu obniżone w stosunku do ciężarnych niepalących [62]. Stężenia markerów biochemicznych II trymestru ciąży uzależnione są również od masy ciała ciężarnej. Wraz ze wzrostem masy ciała ich stężenia w surowicy ulegają obniżeniu, co wymaga korekcji podczas szacowania ryzyka wady u płodu na podstawie testu potrójnego [63]. W przypadku ciąż uzyskanych za pomocą technik wspomaganego rozrodu obserwuje się charakterystyczne zmiany stężeń badanych markerów: stężenia α-fetoproteiny oraz niezwiązanego estriolu ulegają obniżeniu, a stężenie podjednostki β-hCG wzrasta, co przyczynia się do wzrostu odsetka wyników fałszywie dodatnich [64, 65].

W ciąży o przebiegu fizjologicznym z prawidłowym kariotypem płodu stężenia badanych markerów ulegają dynamicznym zmianom na początku II trymestru: wzrasta stężenie α-fetoproteiny i niezwiązanego estriolu, a stężenie całkowitej podjednostki β-hCG obniża się. W teście potrójnym wykorzystuje się zjawisko zmian stężeń poszczególnych markerów biochemicznych w ciążach z aberracjami chromosomowymi u płodu w stosunku do ciąży prawidłowej. Dla trisomii 21 stężenia α-fetoproteiny oraz niezwiązanego estriolu dla danego tygodnia ciąży są niższe w stosunku do ciąży z prawidłowym kariotypem płodu i wynoszą dla AFP < 0,6 MoM, a dla uE₃ < 0,6 MoM. Natomiast stężenie całkowitej podjednostki β-hCG jest podwyższone (> 2,5 MoM). Stężenie inhibiny A w ciążach z zespołem Downa jest wyższe i przekracza 2,24 MoM. Zaletą inhibiny A jest fakt, że jej stężenie nie zależy od wieku matki, a w przedziale między 15. a 20. tygodniem ciąży także od wieku ciążowego. Można powiedzieć, że ciąża z zespołem Downa u płodu jest ciążą „biochemicznie młodszą”, gdyż stężenia badanych markerów odpowiadają ciąży fizjologicznej, ale około 2 tygodnie młodszej. Mechanizm zmian stężeń ocenianych parametrów w ciążach z zespołem Downa nie został dokładnie wyjaśniony. Prawdopodobnie wynika z niedojrzałości hormonalnej jednostki płodowo-łożyskowej [66].

Test potrójny spełnia wszystkie założenia badania przesiewowego. Jest badaniem prostym, ze względu na swą nieinwazyjność szeroko akceptowanym przez kobiety ciężarne. Jego koszt jest niższy w porównaniu z diagnostyką inwazyjną (amniopunkcja), ponadto ma wysoką czułość (sensivity) oraz swoistość (specifity). Ma jednak kilka ograniczeń, o których należy pamiętać. Nie jest zalecany jako badanie przesiewowe dla kobiet ciężarnych powyżej 40. roku życia, ponieważ w tej grupie wiekowej jego swoistość jest niska (zwiększony odsetek wyników fałszywie dodatnich). Istnieje również pewne ograniczenie w stosowaniu testu potrójnego u ciężarnych z ciążą bliźniaczą oraz w ciążach uzyskanych za pomocą technik rozrodu wspomaganego. W przypadku ciąży bliźniaczej duże znaczenie ma określenie, czy mamy do czynienia z ciążą jedno- czy dwuzygotyczną. W przypadku gdy zespół Downa występuje tylko u jednego bliźniaka (ciąża dwuzygotyczna), niskie stężenia AFP oraz niezwiązanego estriolu oraz wysokie stężenia całkowitej β-hCG mogą być maskowane przez prawidłowe stężenia markerów biochemicznych pochodzące od bliźniaka z prawidłowym kariotypem. Czułość testu potrójnego wynosi około 73% dla ciąż bliźniaczych jednozygotycznych oraz tylko 43% dla dwuzygotycznych, w związku z czym jego przydatność w tych przypadkach jest ograniczona. Trzeba pamiętać także, że o ile ciąże jednokosmówkowe są jednozygotyczne, o tyle nie wszystkie dwukosmówkowe są dwuzygotyczne. W przypadku podziału zygoty w ciągu pierwszych 3 dni po zapłodnieniu ciąża będzie dwukosmówkowa. Dlatego w kilkunastu procentach przypadków ciąża dwukosmówkowa będzie jednozygotyczna [67].

Każdy dodatni wynik testu biochemicznego jest ogromnym stresem dla kobiety ciężarnej oraz dalszym problemem diagnostycznym dla lekarza prowadzącego. Dlatego też niezwykle istotne jest wyselekcjonowanie z puli wszystkich dodatnich testów biochemicznych tych przypadków, w których istnieje podejrzenie, że są to wyniki fałszywie dodatnie – często związane z zagrożeniem stanem przedrzucawkowym bądź hipotrofią płodu. W badaniach biochemicznych charakteryzują się one najczęściej izolowanym wzrostem stężeń α-fetoproteiny oraz całkowitej β-hCG oraz spadkiem stężenia niezwiązanego estriolu. Poszukiwania przyczyn fałszywie dodatnich wyników testów prenatalnych wskazują na ich związek z wieloma poważnymi powikłaniami dalszego przebiegu ciąży, takimi jak: stan przedrzucawkowy, hipotrofia płodu, poród przedwczesny, niewyjaśnione wewnątrzmaciczne obumarcie płodu (IUFD – intrauterine fetal death), cholestaza, cukrzyca ciężarnych (GDM), przedwczesne oddzielenie się łożyska prawidłowo usadowionego, mięśniaki macicy. Doniesienia z literatury światowej wskazują, że fałszywie dodatnie wyniki testów prenatalnych mogą stać się ważnym wskaźnikiem prognostycznym wyżej wymienionych patologii w dalszym przebiegu ciąży [68, 69].

Wielu autorów podkreśla związek między wysokim stężeniem całkowitej β-hCG oznaczanej w II trymestrze ciąży a późniejszym występowaniem hipotrofii płodu oraz stanu przedrzucawkowego [70–72]. Nieprawidłowy przebieg ciąży, przy braku wady genetycznej lub strukturalnej u płodu, wiązany jest z wysokim stężeniem AFP oznaczanej w II trymestrze ciąży. Wykazano, że ciężarnych z podwyższonym stężeniem AFP dotyczy wyższe ryzyko wystąpienia wielu powikłań ciąży – poronienia, porodu przedwczesnego, hipotrofii płodu, stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego oddzielenia łożyska oraz powikłań trzeciego okresu porodu [73–75]. Dość często dochodzi do spadku stężenia niezwiązanego estriolu w ciążach nieobarczonych wadą genetyczną ani strukturalną płodu. Jest to spadek izolowany bądź powiązany ze wzrostem stężenia AFP i β-hCG, jednak doniesień na ten temat jest niewiele [76]. Niskie stężenie niezwiązanego estriolu (uE₃ < 0,75 MoM) w teście potrójnym koreluje z późniejszym występowaniem porodu przedwczesnego, stanu przedrzucawkowego oraz z niską masą urodzeniową noworodków i obumarciem płodu po 20. tygodniu ciąży [77]. Nie jest jednak znane dokładne wytłumaczenie, dlaczego w surowicy kobiet ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym oraz hipotrofią płodu, przy jednoczesnym braku wady genetycznej i strukturalnej płodu oraz przy prawidłowym stężeniu łożyskowej sulfatazy, spotyka się niższe stężenia niezwiązanego estriolu w II trymestrze ciąży.

Test potrójny może być wykorzystywany nie tylko jako nieinwazyjny biochemiczny test przesiewowy w kierunku występowania trisomii 21 i 18, otwartych wad ośrodkowego układu nerwowego i powłok brzusznych u płodu, który pozwala ograniczyć liczbę przeprowadzanych procedur inwazyjnych. Nieprawidłowy wynik tego badania, po wykluczeniu wady genetycznej i strukturalnej płodu umożliwia zidentyfikowanie ciąż wysokiego ryzyka wystąpienia wielu poważnych patologii III trymestru ciąży, takich jak stan przedrzucawkowy czy hipotrofia płodu. Umożliwia to wczesne rozpoznanie wspomnianych patologii, podjęcie odpowiednich kroków zapobiegawczych i prewencję poważnych powikłań okołoporodowych u matki i dziecka.

W chwili obecnej nadal w nieinwazyjnej diagnostyce prenatalnej, oprócz badań ultrasonograficznych, wykorzystywane są dwa biochemiczne testy przesiewowe – test podwójny oraz test potrójny. Diagnostyka inwazyjna – biopsja trofoblastu, amniopunkcja czy kordocenteza – zarezerwowane są dla ciężarnych z nieprawidłowymi wynikami tych testów lub innymi jasno określonymi wskazaniami.

PIŚMIENNICTWO

1. Hook E.B. Down syndrome rates and relaxed selection at older maternal ages. Am. J. Hum. 1983; 35, 1307–1313.

2. Wald N.J., Kennard A., Hackshaw A. i wsp. Antenatal screening for Down’s syndrome. Health Technol. Assess. 1998; 2(1): 1–112.

3. Cuckle H.S., Wald N.J., Barkai G. i wsp. Frist trimester biochemical screening for Down syndrome between 8 and 14 weeks of gestation. Lancet 1988; 2: 851–852.

4. Eiben B. On perinatal risk precision in the first trimester of pregnancy in relation to nuchal translucency and biochemical analysis of maternal serum. Clin. Lab. 2002; 48: 421–423.

5. Gyselaers W.J., Roets E.R., Van Holsbeke C.D. Sequential triage in the first trimester may enhance advanced ultrasound scanning in population screening for trisomy 21. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006; 27: 622–627.

6. Nicolaides K.H. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003; 21: 313–321.

7. Spencer K., Souter V., Tul N. i wsp. A screening program for trisomy 21 at 10–14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free β-human chorionic gonadotropin and pregnancy associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet. Gynecol. 1999; 13: 231–237.

8. Ocena ryzyka prenatalnego. Rola wskaźników biochemicznych oraz innych wskaźników w wykrywaniu otwartych wad cewy nerwowej oraz trisomii. Broszura wydana przez PerkinElmer 2008.

9. Spencer K., Liao A.W., Skentou H. i wsp. Screening for triploidy by fetal nuchal translucency and maternal serum free β human chorionic gonadotropin and pregnancy associated plasma protein-A at 10–14 weeks of gestation. Prenat. Diagn. 2000; 20: 495–499.

10. Spencer K., Spencer C.E., Power M. i wsp. Screening for chromosomal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry in a onestop clinic: a review of three years prospective experience. BJOG 2003; 110: 281–286.

11. Spencer K., Ong C.Y.T., Liao A. i wsp. The influence of ethnic origin on first-trimester biochemical markers of chromosomal anomalies in the first trimester. Prenat. Diagn. 2000; 20: 491–494.

12. Spencer K., Bindra R., Nicolaides K.H. Maternal weight correction of maternal serum PAPP-A and free β-hCG when screening for trisomy 21 in the first trimester of pregnancy. Prenat. Diagn. 2003; 23: 851–855.

13. Spencer K., Bindra R., Cacho A.M. i wsp. The impact of smoking status when screening for chromosomal anomalies using maternal serum biochemistry and fetal nuchal translucency thickness in the first trimester of pregnancy. Prenat. Diagn. 2004; 24: 169–173.

14. Spencer K., Heath V., El-Sheikhah A. i wsp. Ethnicity and the need for correction of biochemical and ultrasound markers of chromosomal anomalies in the first trimester: a study of Oriental, Asian and Afro-Caribbean populations. Prenat. Diagn. 2005; 25: 365–369.

15. Heinig S. i wsp. Does vaginal bleeding influence first-trimester markers for Down syndrome? Prenat. Diagn. 2007; 27: 312–316.

16. Spencer K., Spencer C.E., Stamatopoulou A. i wsp. Early vaginal bleeding has no impact on markers used in first trimester aneuploidy screening. Prenat. Diagn. 2010; 30: 547–550.

17. Wright D., Spencer K., Kagan K.K. i wsp. First-trimester combined screening for trisomy 21 at 7–14 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2011; 38: 309–313.

18. Miron P., Cote Y.P., Lambert J. Effect of maternal smoking on prenatal screening for Down syndrome and trisomy 18 in the first trimester of pregnancy. Prenat. Diagn. 2008; 28: 180–185.

19. Kagan K.O. i wsp. First-trimester screening for trisomy 21 by free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A: impact of maternal and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008; 31: 493–502.

20. Wald N. i wsp. Effect on Down syndrome screening performance of adjusting for marker levels in a previous pregnancy. Prenat. Diagn. 2006; 26: 539–544.

21. Borowski D. Ocena przydatności badań ultrasonograficznych oraz markerów biochemicznych w diagnostyce zagrożeń pierwszego trymestru ciąży. Clin. Exp. Med. Lett. 2006; 47E: 5–62.

22. Kirkegaard I. i wsp. Improved performance of first-trimester combined screening for trisomy 21 with the double test taken before a gestational age of 10 weeks. Prenat. Diagn. 2008; 28: 839–844.

23. Lambert-Messerlian G.M. i wsp. Stability of first- and second-trimester serum markers after storage and shipment. Prenat. Diagn. 2006; 26: 17–21.

24. Tul N., Spencer K., Noble P. i wsp. Screening for trisomy 18 by fetal nuchal translucency and maternal serum free β-hCG and pregnancy associated plasma protein-A at 10–14 weeks of gestation. Prenat. Diagn. 1999; 19: 1035–1042.

25. Spencer K., Ong C., Skentou H. i wsp. Screening for trisomy 13 by fetal nuchal translucency and maternal serum free beta hCG and pregnancy associated plasma protein A at 10–14 weeks of gestation. Prenat. Diagn. 2000; 20: 411–416.

26. Kagan K.O., Wright D., Maiz N. i wsp. Screening for trisomy 18 by maternal age, fetal nuchal translucency, free β-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008; 32: 488–492.

27. Wald N., Rish S., Hackshaw A. Combining nuchal translucency and serum markers in prenatal screening for Down syndrome in twin pregnancies. Prenat. Diagn. 2003; 23: 588–592.

28. Westergaard J.G., Sinosich M.J., Bugge M. i wsp. Pregnancy associated plasma protein A in the prediction of early pregnancy failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 1983; 145: 67–69.

29. Smith G.C.S., Stenhouse E.J., Crossley J.A. i wsp. Early pregnancy levels of pregnancy associated plasma protein A and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia and stillbirth. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 1762–1767.

30. Dugoff L., Hobbins J.C., Malone F.D. i wsp. First-trimester maternal serum PAPP-A and free beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstetric complications: A population based screening study (The FASTER Trial). Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 191: 1446–1451.

31. Goetzl L., Krantz D., Simpson J.L. i wsp. Pregnancy First-trimester tests for impending fetal death 643 associated plasma protein A, free β-hCG, nuchal translucency and risk of pregnancy loss. Obstet. Gynecol. 2004; 104: 30–36.

32. Ong C.Y., Liao A.W., Spencer K. i wsp. First trimester maternal serum free beta human chorionic gonadotrophin and pregnancy associated plasma protein A as predictors of pregnancy complications. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2000; 107: 1265–1270.

33. Ricciardulli A., Di Iorio A., Liberati M. i wsp. Association between first trimester maternal serum free hCG and PAPP-A and preterm delivery. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2004; 24: 28.

34. Yaron Y., Heifetz S., Ochshorn Y. Decreased first trimester PAPP-A is a predictor of adverse pregnancy outcome. Prenat. Diagn. 2002; 22: 778–782.

35. Hoffman J.D. i wsp. Down syndrome serum screening also identifies an increased risk for multicystic dysplastic kidney, two-vessel cord, and hydrocele. Prenat. Diagn. 2008; 28: 1204–1208.

36. Spencer K. First trimester maternal serum screening for Down’s syndrome: an evaluation of the DPC Immulite 2000 free beta-hCG and pregnancy-associated plasma protein-A assays. Ann. Clin. Biochem. 2005; 42: 30–40.

37. Gjerris A.C. i wsp. First trimester screening markers are altered in pregnancies conceived after IVF/ICSI. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008; 32: 245.

38. Spencer K. i wsp. First-trimester ADAM12s as early markers of trisomy 21: a promise still unfulfilled? Prenat. Diagn. 2008; 28: 338–342.

39. Spencer K., Cowans N.J., Stamatopoulou A. Maternal serum ADAM12s in the late first trimester of pregnancies with Trisomy 21. Prenat. Diagn. 2008; 28: 422–424.

40. Spencer K., Cowans N.J., Nicolaides K.H. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia. Prenat. Diagn. 2008; 28: 7–10.

41. Kasper P., Torben L., Lone K. i wsp. First trimester maternal serum PAPP-A, β-hCG and ADAM12 in prediction of small-for-gestational-age fetuses. Prenat. Diagn. 2008; 28: 1131–1135.

42. Spencer K. i wsp. First trimester intact hCG as an early marker of trisomy 21: a promise unrecognised? Prenat. Diagn. 2008; 28: 1156–1159.

43. Christiansen M., Sorensen T.L., Larsen S.O. i wsp. First-trimester maternal serum progesterone in aneuploid pregnancies. Prenat. Diagn. 2008; 28: 319–322.

44. Johnson J. i wsp. First-trimester Down syndrome screening using additional serum markers with and without nuchal translucency and cell-free DNA. Prenat. Diagn. 2013; 33: 1044–1049.

45. Brock D.J., Sutcliffe R.G. Alpha-fetoprotein in the antenatal diagnosis of anencephaly and spina bifida. Lancet 1972; 2: 197–199.

46. Wald N.J., Cuckle H.S., Boreham J. Alpha-fetoprotein screening for open spina bifida: effect of routine biparietal diameter measurement to estimate gestational age. Rev. Epidemiol. Sante. Publique. 1984; 32: 62–69.

47. Cuckle H.S., Wald N.J., Lindenbaum R.H. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet 1984; 1: 926–929.

48. Cuckle H.S., Wald N.J. Screening for Down’s syndrome using serum alpha fetoprotein. Br. Med. J. 1985 Aug 3; 291: 349.

49. Chard T., Lowings C., Kitau M.J. Alpha-fetoprotein and chorionic gonadotropin levels in relation to Down’s syndrome. Lancet 1984; 29: 750.

50. Bogart M., Pandian M., Jones O.W. Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal abnormalities. Prenat. Diagn. 1987; 9: 623–630.

51. Krause T.G., Christens P., Wohlfahrt J. i wsp. Second-trimester maternal serum alpha-fetoprotein and risk of adverse pregnancy outcome (1). Obstet. Gynecol. 2001 Feb; 97: 277–282.

52. Wald N. i wsp. Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. Br. Med. J. 1988; 297: 883–887.

53. Canick J.A., Knight G.J., Palomaki G.E. i wsp. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down’s syndrome. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1988; 95: 330–333.

54. Alldred S.K., Deeks J.J., Guo B. i wsp. Second trimester serum tests for Down’s Syndrome screening. Cochrane Database Syst Rev 2012 Jun; 13: 6.

55. Malone F.D., Ball R.H., Nyberg D.A. i wsp. FASTER Research Consortium. First-trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general population. Obstet. Gynecol. 2004 Dec; 104(6): 1222–1228.

56. Nicolaides K.H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat. Diagn. 2011; 31: 7–15.

57. Wald N., Cuckle H., Densem J. Maternal serum screening for Down’s syndrome: the effect of routine ultrasound scan determination of gestational age and adjustment for maternal weight. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1992 Feb; 99: 144–149.

58. Reynolds T., Penney M. The mathematical basis of multivariate risk screening; with special reference to screening for Down’s syndrome associated pregnancy. Ann. Clin. Biochem. 1989; 27: 452–458.

59. Huderer-Duric K., Skrablin S., Kuvacic I. The triple test in predicting fetal aneuploidy: a compromise between sensitivity and specificity. Eur. J. Obstet. Reprod. Biol. 2000 Jan; 88: 49–55.

60. Benz R., Müller M., Krahner-Pilat. Serum Screening auf Down-Syndrome bei frauen unter 35 Jahren mit einem altersunabhängigen Index. Z. Geburtsh. Perinat. 1993; 197: 205–208.

61. O’Brien J., Dvorin E., Drugan A. Race-ethnicity-specific variation in multiple-marker biochemical screening: alpha-fetoprotein, hCG, and estriol. Obstet. Gynecol. 1997; 89: 355–358.

62. Palomaki G., Knight G., Haddow J. Cigarette smoking and levels of maternal serum alpha-fetoprotein, unconjugated estriol and hCG impact on Down syndrome screening. Obstet. Gynecol. 1993 May; 81: 675–678.

63. Reynolds T., Penney M., Hughes H. The efect of weight correction on risk calculations for Down’s syndrome screening. Ann. Clin. Biochem. 1991; 28: 245–249.

64. Barkai G., Goldman B., Ries L. Down’s syndrome screening marker levels following assisted reproduction. Prenatal. Diagn. 1996; 16: 1111–1114.

65. Frishman G., Canick J., Hogan J. Serum triple-marker screening in In Vitro Fertilization and naturally conceived pregnancies. Obstet. Gynecol. 1997 July; 90: 98–101.

66. Cucle H., Wald N.J., Densem J.W. i wsp. Second trimester amniotic fluid oestriol, dehydroepiandrosterone sulphate and human chorionic gonadotropin levels in Downs syndrome. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991; 98: 1160–1162.

67. Wald N., Cuckle H., Hu T. i wsp. Maternal serum unconjugated oestriol and human gonadotropin levels in twin pregnancies: Implication for screening for Down’s syndrome. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991; 98: 905.

68. Sieroszewski P., Słowakiewicz K., Perenc M. Interpretacja fałszywie dodatnich wyników biochemicznych testów prenatalnych. Ginekol. Pol. 2010; 81: 210–214.

69. Słowakiewicz K., Perenc M., Sieroszewski P. Biochemiczne testy prenatalne i badanie Dopplerowskie tętnic macicznych w predykcji PIH i IUGR w III trymestrze ciąży. Ginekol. Pol. 2010; 81: 352–357.

70. Tanaka M., Natori M., Kohno H. i wsp. Fetal growth in patients with elevated maternal serum hCG levels. Obstet. Gynecol. 1993; 81: 341–343.

71. Gonen R., Perez R., David M. i wsp. The association between unexplained second-trimester maternal serum hCG elevation and pregnancy complications. Obstet. Gynecol. 1992; 80: 83–86.

72. Ashour A.M., Lieberman E.S., Haug L.E. i wsp. The value of elevated second-trimester beta-human chorionic gonadotropin in predicting development of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 176: 438–442.

73. Krause T.G., Christens P., Wohlfahrt J. i wsp. Second-trimester maternal serum alpha-fetoprotein and risk of adverse pregnancy outcome(1). Obstet. Gynecol. 2001; 97: 277–282.

74. Hsieh T.T., Hung T.H., Hsu J.J. i wsp. Prediction of adverse perinatal outcome by maternal serum screening for Down syndrome in an Asian population. Obstet. Gynecol. 1997; 89: 937–940.

75. Van Rijn M., van der Schouw Y.T., Hagenaars A.M. i wsp. Adverse obstetric outcome in low- and high- risk pregnancies: predictive value of maternal serum screening. Obstet. Gynecol. 1999; 94: 929–934.

76. Kowalczyk T.D., Cabaniss M.L., Cusmano L. Association of low unconjugated estriol in the second trimester and adverse pregnancy outcome. Obstet. Gynecol. 1998; 91: 396–400.

77. Pergament E., Stein A.K., Fiddler M. i wsp. Adverse pregnancy outcome after a false-positive screen for Down syndrome using multiple markers. Obstet. Gynecol. 1995; 86: 255–258.