Читать книгу Choroby wirusowe w praktyce klinicznej - Группа авторов - Страница 11

W odpowiedzi nieswoistej ważną rolę odgrywają fagocyty, komórki prezentujące obce antygeny oraz komórki NK.

KOMÓRKI ŻERNE – FAGOCYTY

Fagocytoza to proces polegający na pochłanianiu czynnika zakaźnego przez komórki żerne i wewnątrzkomórkowym zabijaniu go w fagolizosomach. Pełni podstawową rolę w rozpoznaniu i zniszczeniu patogenów oraz w eliminacji martwych, uszkodzonych lub zakażonych komórek organizmu. Głównymi komórkami żernymi (fagocytami) są granulocyty obojętnochłonne (neutrofile), monocyty i makrofagi. W przebiegu fagocytozy i pod wpływem stymulacji za pośrednictwem PRR komórki te wytwarzają i uwalniają cytokiny konieczne do regulacji czynności innych komórek. Makrofagi są także zdolne do przetwarzania i prezentacji antygenów pochłoniętych patogenów, co jest warunkiem indukcji swoistej odpowiedzi immunologicznej. Komórki żerne poprzez znajdujące się w ich błonie cytoplazmatycznej PRR rozpoznają określone PAMP drobnoustrojów, a za pośrednictwem receptorów dla fragmentu Fc przeciwciała i składowej C3 dopełniacza rozpoznają także czynniki zakaźne oraz własne zakażone komórki opłaszczone przeciwciałami i/lub dopełniaczem, co prowadzi do ich pochłonięcia.

Fagocytoza drobnoustrojów wywołuje w komórkach żernych pobudzenie procesów oddechowych i zwiększone zużycie glukozy i tlenu, określane jako wybuch tlenowy. Podczas tego procesu powstają reaktywne formy tlenu, niszczące sfagocytowane patogeny. Wiązanie się czynnika zakaźnego z komórkami żernymi za pośrednictwem TLR prowadzi do syntezy i wydzielania TNF-α, który w sposób autokrynny indukuje ekspresję indukowalnej syntazy tlenku azotu, co z kolei prowadzi do produkcji tlenku azotu, ważnego czynnika uszkadzającego drobnoustroje w przebiegu zapalenia. Czynniki zakaźne są też niszczone przez enzymy zawarte w ziarnistościach lizosomalnych i uwalniane z nich po utworzeniu fagolizosomu. Jest to zabijanie na drodze pozatlenowej, wysoce skuteczne i umożliwiające komórkom żernym zniszczenie tych mikroorganizmów, których fagocytoza nie wzbudza tworzenia reaktywnych form tlenu.

KOMÓRKI PREZENTUJĄCE ANTYGEN

Łącznikiem pomiędzy odpornością wrodzoną i nabytą są komórki prezentujące antygen (antigen-presenting cells, APC), ponieważ oddziaływanie komórka–komórka jest najważniejszym elementem w obronie przeciwzakaźnej. Jest to możliwe dzięki tworzeniu synapsy immunologicznej, w skład której wchodzą receptory TCR limfocytów T, cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex, MHC), cząsteczki kostymulujące i ich ligandy, kinazy, białka adaptorowe oraz cząsteczki adhezyjne stabilizujące połączenie między komórkami i uczestniczące również w przekazywaniu sygnałów z błony komórkowej do jądra komórkowego. Bezpośrednie sąsiedztwo skupisk receptorów i cząsteczek kostymulujących pozwala na szybką i precyzyjną reakcję, nawet jeśli stężenie antygenu w środowisku jest niskie.

APC stanowią heterogenną populację komórek odpowiedzialnych za aktywację limfocytów T (CD4⁺ i CD8⁺). Do tej populacji zaliczane są komórki dendrytyczne i makrofagi (komórki odporności nieswoistej) oraz limfocyty B (komórki odporności swoistej). Cechą wyróżniającą i charakterystyczną APC jest stała ekspresja cząsteczek MHC klasy II, które występują w ich błonie cytoplazmatycznej niezależnie od białek MHC klasy I, prezentowanych przez wszystkie komórki jądrzaste.

Główną funkcją APC jest rozpoznanie za pomocą receptorów odpowiedzi wrodzonej, pobranie i przetworzenie czynników, ogólnie określanych jako „niebezpieczne”. Konsekwencją procesu przetwarzania jest degradacja (proteoliza) antygenu(ów), umieszczenie powstałych w wyniku proteolizy peptydów w rowku do prezentacji cząsteczek MHC i prezentacja kompleksów peptyd–MHC na powierzchni komórki, gdzie są następnie swoiście rozpoznawane przez receptory TCR na limfocytach Tαβ.

Szlaki prezentacji antygenu w kontekście MHC klasy I i MHC klasy II są różne. Cząsteczki MHC klasy I prezentują antygeny syntetyzowane w cytoplazmie komórki jądrzastej (także APC) – antygeny endogenne, a więc własne białka, ale również antygeny wewnątrzkomórkowych czynników zakaźnych. W konsekwencji następuje rozpoznanie kompleksów peptyd–MHC klasy I i aktywacja limfocytów T CD8⁺. Natomiast cząsteczki MHC klasy II na powierzchni APC prezentują peptydy antygenów egzogennych, pobranych przez komórkę, umiejscowionych w przestrzeniach międzykomórkowych. Rozpoznanie kompleksów peptyd–MHC klasy II indukuje limfocyty T CD4⁺. W prezentacji z udziałem cząsteczek MHC klasy I mogą uczestniczyć wszystkie komórki jądrzaste. W tym przypadku komórka prezentująca antygen jest jednocześnie komórką docelową dla komórki efektorowej. Natomiast w prezentacji antygenów z udziałem MHC klasy II mogą brać udział tylko wyspecjalizowane APC.

Receptory TCR na limfocytach T, rozpoznające strukturę przestrzenną prezentowanego epitopu, nie wiążą wolnych (rozpuszczalnych) antygenów, lecz jedynie peptydy związane z cząsteczkami MHC (kompleksy peptyd–MHC) w błonie cytoplazmatycznej własnych komórek. To prawidłowe rozpoznanie antygenowe jest podstawowym warunkiem stymulacji odpowiedzi swoistej (nabytej). Jest ono wzmacniane przez znajdujące się na limfocytach T cząsteczki określane jako koreceptory: CD4 i CD8.

KOMÓRKI NK

Szczególnie ważną populację komórek odporności nieswoistej stanowią komórki NK (natural killer cells, NK). Są to duże limfocyty, zdolne do spontanicznej cytotoksyczności, jednak niewykazujące ekspresji receptorów charakterystycznych dla limfocytów T lub B. Na ich powierzchni znajduje się kilka typów receptorów, wśród których najważniejsze są receptory o charakterze Ig-podobnym oraz receptory lektynowe. W każdej z tych 2 grup można wyróżnić receptory hamujące i aktywujące komórki NK. Głównymi ligandami receptorów komórek NK są białka głównego układu zgodności tkankowej MHC klasy I – zarówno klasyczne, jak i nieklasyczne. Komórki NK wykazują też obecność innych receptorów aktywujących, jak integryna (CD11a/CD18), receptor typu III (CD16) wiążący fragment Fc IgG, co umożliwia cytotoksyczność zależną od przeciwciał (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC), a także TLR.

Mechanizm ADCC jest związany z obecnością w cytoplazmie komórek NK ziaren azurofilnych zawierających perforyny, proteazy serynowe (granzymy, granulizyny) i białko TIA-1 (T cell intracellular antigen 1). Komórki NK są zdolne do rozpoznania i zniszczenia komórek zakażonych wirusem, znacznie uszkodzonych lub tych, które uległy transformacji nowotworowej. Mechanizm cytotoksyczności bezpośredniej komórek NK jest regulowany przesyłanymi z receptorów błonowych przeciwstawnymi sygnałami: hamującymi i aktywującymi. Receptory aktywujące prowadzą do wzbudzenia aktywności litycznej komórki NK i do śmierci komórki docelowej, natomiast receptory hamujące, oceniające prawidłowość ekspresji białek MHC klasy I na powierzchni komórki docelowej, blokują tę aktywność. Brak lub obniżenie na powierzchni komórki docelowej ekspresji kompleksu MHC klasy I–peptyd w przebiegu zakażenia wirusowego, w stresie molekularnym lub podczas transformacji nowotworowej, jest sygnałem aktywującym komórkę NK. Bez sygnału hamującego sygnał „zabić” pobudza komórkę NK w ciągu milisekund i następuje atak na komórkę docelową.

Aktywujący receptor NKG2D (natural killer group 2D) jest zaangażowany w rozpoznawanie i zabijanie komórek zakażonych wirusem, które uległy transformacji nowotworowej lub stresowi molekularnemu. Takie komórki pod wpływem bodźca zaczynają prezentować ligandy dla receptora NKG2D, którymi są: białko podobne do MHC klasy I – MICA lub MICB (MHC class I-chain-related protein A or B), oraz białko ULBP (UL16 binding protein 1).

Komórki NK określane są jako „strażnicy organizmu” i stanowią zasadniczy element nadzoru immunologicznego (ryc. 2.1).

RYCINA 2.1

Regulacja aktywności komórek NK przy udziale receptorów aktywujących/hamujących.