Читать книгу Neurofibromatosis Tipo 1 - Patricia Yolanda Ciavarelli - Страница 10

Realizaremos un breve análisis de las diferentes variantes patógenas (antes denominadas mutaciones) que inactivan al gen de la NF1.

La NF1 presenta una alta tasa de mutaciones, ocurre una cada 10.000 gametas por generación (100 veces mayor que cualquier otro gen). Esta elevada tasa de mutaciones es atribuída a su gran tamaño. Más del 50% de los pacientes no tienen antecedentes familiares o sea que presentan mutaciones “de novo”. La penetrancia es completa luego de la infancia y su variabilidad clínica es muy alta no sólo entre individuos no relacionados; sino también entre individuos afectados dentro de una misma familia (portadores de la misma mutación) y en una misma persona en diferentes momentos de su vida. Esto sugiere que existen factores modificadores o epigenéticos responsables de la variabilidad de la expresión fenotípica de NF1 (3). Identificar las alteraciones que causan este síndrome resulta un desafío complejo debido al gran tamaño del gen, a la ausencia de puntos con alta probabilidad de mutaciones (hotspots) y a la existencia de pseudogenes (4). Aún así, se han descripto más de 1200 mutaciones diferentes (5).

La mayoría de las alteraciones (~ 85-90%) son mutaciones puntuales: sustituciones, inserciones y deleciones. Otras alteraciones son deleciones o duplicaciones de uno o varios exones (~2%) y microdeleciones (~ 5-10%) que abarcan el gen NF1 y genes vecinos (6).

Las alteraciones puntuales y las deleciones/duplicaciones pequeñas dan lugar a una proteína trunca originada por mutaciones sin sentido (non sense), pequeñas deleciones /inserciones con cambio en el marco de lectura (frame shift) y del sitio de splicing (splicesite). También se han descripto variantes patógenas (ex mutaciones) con cambio de sentido (missense) que producen alteraciones en la función de la neurofibromina.

Como se dijo anteriormente las alteraciones del gen NF1 dan lugar a un fenotipo extremadamente variable, motivo por el cual resulta aún hoy muy difícil establecer correlaciones genotipo- fenotipo (7) (algunas ya han sido descriptas).