Читать книгу Neurofibromatosis Tipo 1 - Patricia Yolanda Ciavarelli - Страница 11

La neurofibromina regula negativamente la actividad Ras, favoreciendo la forma inactiva –Ras unido a GDP- en detrimento de la forma activa –Ras unido a GTP- (Figura 5). Por lo tanto, la existencia de mutaciones en NF1 que den lugar a alteraciones estructurales o ausencia de neurofibromina producen un aumento constante de la forma GTP- Ras, acelerando diversas cascadas de señalización que llevan a un aumento de la supervivencia, la proliferación y migración celular.

La vía RAS/MAPK es crítica para el normal desarrollo y regulación de la proliferación, diferenciación, crecimiento, apoptosis y senescencia celular. La desregulación de esta vía causa desórdenes genéticos con características clínicas semejantes, denominados Rasopatías o Sindromes RAS/MAPK (8).

Estos desórdenes incluyen además de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) causada por haploinsuficiencia de neurofibromina; el síndrome de Legius (haploinsuficiencia de SPRED1); el síndrome de Noonan (NS) (mutaciones en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF y NRAS); el síndrome de Leopard (mutaciones en PTPN11 y RAF1); el síndrome de Costello (mutaciones activadoras en HRAS); el síndrome cardiofaciocutáneo (CFC) (mutaciones en BRAF, MAP2K1 / 2 y KRAS); el síndrome similar a Noonan (mutaciones en SHOC220 o CBL) y otros.

Fig. 5. La vía RAS/MAPK cuya alteración es responsable de múltiples sindromes (Rasopatías) como la neurofibromatosis.

Como ya se explicó, la neurofibrina actúa regulando negativamente a RAS, reduciendo la proliferación celular y diferenciación, previniendo la activación de la vía P13K/AKT/mTOR. En consecuencia, la pérdida de la función de NF1 aumenta los niveles de RAS-GTP y se activan todas las vías efectoras aumentando la proliferación celular y disminuyendo la apoptosis, como se comprueba en los neurofibromas y en los tumores malignos de nervio periférico.

La activación del RAS también activa la vía Raf-MAK/MEK (mitogen-activated-kinasa) para estimular al ERK (extracelular signal-relatedkinasa), la cual ingresa al núcleo celular y promueve la transcripción (9).

En síntesis, la variación patógena del gen NF1, afecta a la proteína neurofibromina que inhibe el crecimiento celular y de este modo queda liberada la cascada RAS con la producción de tumores (Fig. 6).

Fig. 6. Síntesis Gen-Proteína-Función