Читать книгу Choroby zakaźne i pasożytnicze - Группа авторов - Страница 17

3.1.1. Mechanizm działania

Penicylina należy do szerokiej grupy antybiotyków β-laktamowych, które łączą się nieodwracalnie z białkami wiążącymi penicylinę (PBP). Są one enzymami koniecznymi do syntezy ściany komórkowej bakterii. Efekt takiego działania stanowi liza osmotyczna. Penicylina należy do grupy antybiotyków bakteriobójczych (wyjątkiem są enterokoki, dla których jest bakteriostatyczna).

3.1.2. Znane mechanizmy oporności

Mechanizmy oporności bakterii na penicyliny to hydroliza antybiotyku, oporność receptorowa oraz efluks.

Wśród enzymów hydrolizujących lub modyfikujących antybiotyki najważniejszą grupę stanowią β-laktamazy. Działają one przez związanie antybiotyku w centrum aktywnym, zwykle w miejscu reszty serynowej, i hydrolizują wiązanie amidowe w pierścieniu β-laktamowym. Wynikająca z tego zmiana uniemożliwia cząsteczce antybiotyku przyłączenie się do PBP. W ten sposób lek traci aktywność przeciwbakteryjną. Enzymy te stanowią szeroką grupę (do tej pory opisano kilkaset rodzajów β-laktamaz). Ich wytwarzanie jest powszechne wśród gronkowców, co daje tym bakteriom oporność na penicyliny benzylowe, aminopenicyliny i ureidopenicyliny. Szczepy z tymi genami są wrażliwe na metycylinę (MSSA, MSCNS), penicyliny izoksazolilowe, cefalosporyny I i II generacji oraz aminopenicyliny z inhibitorami. Wśród bakterii Gram-ujemnych β-laktamazy różnią się spektrum substratowym od wąskiego (hydrolizują penicyliny i cefalosporyny I generacji) do szerokiego (możliwa hydroliza wszystkich dostępnych β-laktamów). U Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis najważniejszym mechanizmem oporności są β-laktamazy hamowane przez inhibitory β-laktamaz. W plazmidach, początkowo u Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae, a obecnie u wszystkich gatunków rodziny Enterobacteriaceae, można znaleźć geny kodujące β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL). Są to enzymy, które hydrolizują cefalosporyny wszystkich czterech generacji.

PBP to enzymy (transpeptydazy, karboksypeptydazy i endopeptydazy) niezbędne do syntezy ściany komórkowej. Ponieważ wszystkie β-laktamy są ligandami białek PBP, mutacje w obrębie tych białek powodują brak skuteczności leku. W przypadku mutacji w PBP1a, PBP2x i PBP2b obserwuje się wysoki poziom oporności na penicylinę. Do oporności na cefalosporyny III generacji i karbapenemy wystarczą mutacje w PBP1a i PBP2x, gdyż antybiotyki te mają małe powinowactwo do PBP2b. Ekspresja PBP o zmniejszonym powinowactwie do β-laktamów warunkuje oporność paciorkowców, enterokoków i pałeczek Neisseria na tę grupę leków. Białko PBP2a (lub PBP2’) kodowane przez gen mecA, które występuje u metycylinopornych gronkowców, warunkuje oporność na wszystkie grupy β-laktamów z zachowaną wrażliwością jedynie na glikopeptydy, linezolid i daptomycynę.

Mechanizm efluksu polega na czynnym usuwaniu leku z komórki przez pompy błonowe. Bakteria traktuje antybiotyk lub chemioterapeutyk jak substancję toksyczną i aktywnie usuwa go poza komórkę. Ten rodzaj oporności został opisany wobec fluorochinolonów, penicylin, cefalosporyn, meropenemu i tetracyklin.

3.1.3. Wskazania

Penicyliny naturalne – penicylina benzylowa (penicylina G) i penicylina fenoksymetylowa (penicylina V) to leki I rzutu w zakażeniach paciorkowcami grupy A (Streptococcus pyogenes), β-hemolizującymi (grupa B, C, G), promienicy (Actinomyces), zakażeniach ziarenkowcami beztlenowymi, zakażeniach meningokokowych (Neisseria meningitidis) i kile. Są również skuteczne w leczeniu listeriozy (Listeria monocytogenes), zakażeń Pasteurella multocida i różycy (Erysipelotrix).

Penicylinę V stosuje się głównie w leczeniu anginy paciorkowcowej, penicylinę G podawaną i.m. w tej samej chorobie, gdy zastosowanie leku doustnego nie jest możliwe, a także w leczeniu kiły oraz w profilaktyce gorączki reumatycznej i kłębuszkowego zapalenia nerek.

Półsyntetyczne penicyliny przeciwgronkowcowe – w Polsce dostępna jest jedynie kloksacylina, a do tej grupy należy także metycylina, historyczna z punktu widzenia leczenia, lecz nadal ważna w oznaczaniu oporności bakterii. Wskazaniem dla kloksacyliny jest leczenie zakażeń gronkowcowych szczepami wrażliwymi na metycylinę. Wyjątkowo stosuje się ją też w zakażeniach paciorkowcowych. Leki te są nieaktywne wobec enterokoków, pneumokoków, pałeczek Gram-ujemnych i beztlenowców.

Aminopenicyliny mają aktywność jak penicylina G, dodatkowo są aktywne także wobec pałeczek Haemophilus oraz szczepów Enterobacteriaceae, które nie wytwarzają β-laktamaz:

• ampicylina – lek z wyboru w zakażeniach Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae i Enterococcus faecalis;

• amoksycylina – wskazana w ostrym bakteryjnym zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, ostrym zapaleniu ucha środkowego, paciorkowcowym zapaleniu gardła, zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), pozaszpitalnym zapaleniu płuc, zakażeniu układu moczowego wywołanym przez Enterobacter faecalis, w leczeniu skojarzonym zakażenia Helicobacter pylori oraz we wczesnym stadium boreliozy.

Karboksypenicyliny – ich przedstawicielem jest tykarcylina, mająca dużą aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa, zwykle stosowana razem z inhibitorem β-laktamaz, aby była aktywna wobec pałeczek Enterobacteriaceae.

Ureidopenicyliny – w Polsce dostępna jest piperacylina, lek o rozszerzonej aktywności wobec pałeczek Enterobacteriaceae, stosowany głównie w leczeniu zakażeń wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa, w tym także zakażeń szpitalnych (zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, sepsa).

Penicyliny z inhibitorami β-laktamaz: dołączenie do antybiotyku inhibitora β-laktamaz rozszerza spektrum działania antybiotyku:

• amoksycylina z kwasem klawulanowym – wskazana jako lek II rzutu w ostrym zapaleniu ucha środkowego, ostrym bakteryjnym zapaleniu nosa i zatok przynosowych, nawracających zapaleniach gardła, pozaszpitalnym zapaleniu płuc, zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zakażeniu układu moczowego, przewlekłych zakażeniach tkanek miękkich, zakażeniach skóry i tkanki podskórnej, a także w stanach zapalnych miednicy mniejszej;

• ampicylina z sulbaktamem – wskazana w szpitalnych zakażeniach Acinetobacter spp.;

• tykarcylina z kwasem klawulanowym – wskazana głównie w szpitalnych zakażeniach dolnych dróg oddechowych, skóry i tkanki podskórnej, kości i stawów, otrzewnej oraz układu moczowo-płciowego;

• piperacylina z tazobaktamem – wskazana głównie w szpitalnych zakażeniach płuc, układu moczowo-płciowego, skóry i tkanki podskórnej, bakteriemii oraz w gorączce neutropenicznej.

3.1.4. Działania niepożądane

Najczęściej reakcje nadwrażliwości typu III (osutka skórna), rzadko reakcja nadwrażliwości typu I (pokrzywka), możliwy wstrząs anafilaktyczny. Dodatkowo możliwe nudności, biegunka oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelit.