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En este breve capítulo vamos a desgranar, con un lenguaje claro y coloquial, al margen de tecnicismos científicos, algunos conceptos básicos sobre qué son los disruptores endocrinos, cómo actúan, de qué manera se relacionan con el sistema hormonal y, a su vez, cómo este realiza sus funciones en el organismo, con la esperanza de que contribuyan a hacer más sencilla la lectura de lo que se cuenta a continuación, sobre todo porque el objetivo de este libro es llegar a cualquier lector interesado, con independencia de si posee o no conocimientos científicos.

¿Qué son los disruptores endocrinos?

En 2013, el Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA), de la Organización Mundial de la Salud (OMS), publicó el informe «State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals-EDCs», de 2012, donde se actualizaba el conocimiento científico sobre los compuestos químicos conocidos como disruptores endocrinos. Se trata de sustancias que alteran el equilibrio hormonal y la regulación del desarrollo embrionario y fetal, y que tienen, por tanto, capacidad para provocar efectos adversos sobre la salud de un organismo o de su descendencia.

Disruptores endocrinos

Los disruptores endocrinos son sustancias químicas capaces de alterar la síntesis, liberación, transporte, metabolismo, enlace, acción o eliminación de las hormonas naturales en el organismo, es decir, con la habilidad de alterar el equilibrio hormonal y la regulación del desarrollo embrionario y, por tanto, con potencial de provocar efectos adversos sobre la salud de un organismo o de su descendencia.

¿Qué es el sistema endocrino?

El sistema hormonal o endocrino es un complejo sistema de comunicaciones que actúa juntamente con el sistema nervioso e inmunitario y se encarga, entre otras funciones, de mantener la estabilidad interna del organismo, controlar el metabolismo y la utilización y almacenamiento de la energía, regular el crecimiento y el desarrollo e intervenir en el control de la reproducción.

¿Cómo funciona el sistema endocrino?

La regulación de las funciones vitales del organismo, entre las que se incluye el desarrollo embrionario, se hace a través del sistema endocrino, un complejo sistema de glándulas que secretan las hormonas o sustancias químicas que actúan como mensajeros. A su vez, estas glándulas interaccionan con moléculas complejas que conocemos como receptores hormonales.

Las glándulas endocrinas están, al mismo tiempo, bajo el control de otras glándulas, formando así ejes que se retroalimentan. Es el caso del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, en el que el hipotálamo segrega la hormona liberadora de tirotropina (TRH) que estimula a la hipófisis y que, a su vez, segrega la hormona tirotropa (TSH), que estimula a la glándula tiroidea para que sintetice y segregue las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3).

¿Qué órganos forman el sistema endocrino?

Figura 1: Órganos y glándulas endocrinas con indicación de las hormonas que sintetizan y segregan.

¿Cuál es el papel de las hormonas?

Las hormonas viajan en la sangre y conectan los órganos productores de hormonas, como el ovario, con las células de los «órganos diana», por ejemplo, en este caso, la mama. La hormona se une a su receptor específico, lo activa y hace posible que el complejo hormona-receptor interaccione con el ADN intranuclear, lo que significa que determinadas secuencias del ADN (genes) que contienen la información para la síntesis de una proteína particular se expresen y se ponga en marcha una cadena de acontecimientos de importancia para esa célula.

Se da el caso de que distintos tipos celulares pueden tener el mismo tipo de receptor hormonal, pero la respuesta que se pone en marcha tras la interacción con la hormona es diferente y específica de cada órgano o tejido.

Figura 2: Esquema del funcionamiento de las hormonas que actúan a través de un receptor nuclear.

¿Qué son los receptores nucleares?

Muchas hormonas ejercen su acción a través de la unión a un receptor específico de localización en el núcleo de la célula; estos constituyen la «superfamilia» de receptores nucleares. Se trata de moléculas de gran tamaño, con diferentes subunidades que se agrupan y se activan tan solo cuando la hormona se une al complejo. El símil de una llave —la hormona— abriendo una enorme cerradura —el receptor nuclear— es muy apropiado, ya que representa muy gráficamente cómo una pequeña pieza, teóricamente inimitable y diseñada con enorme precisión por el cerrajero, es capaz de activar una cerradura, compleja y llena de mecanismos, no siempre bien conocidos, que inducen a la célula a llevar a cabo acciones que estaban durmientes.

Conocemos muchas de las «llaves» u hormonas —llamadas «ligandos»— que tienen su cerradura específica, el receptor nuclear; pero existen muchos receptores, bien caracterizados, para los que no sabemos cuál es la llave, el ligando u hormona específica. Se trata de receptores huérfanos.

¿Cuántos tipos de receptores nucleares existen?

La superfamilia de los receptores nucleares

Grupo 1. Receptores semejantes a los receptores de hormonas tiroideas. (Por ejemplo: receptor de T3, ácido retinóico y vitamina D).

Grupo 2. Receptores semejantes a los receptores de retinoides X. (Por ejemplo: receptor retinoide X).

Grupo 3. Receptores esteroideos. (Por ejemplo: receptor de estrógenos, progestágenos y andrógenos).

Grupo 4. Receptores huérfanos. (Por ejemplo: receptor NGFI-B).

Grupo 5. Receptores huérfanos. (Por ejemplo: receptor SF-1).

Grupo 6. Receptores huérfanos. (Por ejemplo: receptor GNF-1).

¿Cómo actúan los disruptores endocrinos?

Según el informe de la OMS, el término «disruptor endocrino» engloba a un grupo de sustancias químicas de muy diferente origen, estructura y usos que interaccionan con las hormonas de muy diversos modos:

 Bloqueando la acción de las hormonas en los tejidos diana.

 Mimetizando a las hormonas naturales.

 Afectando a su metabolismo y disponibilidad.

Figura 3: Algunos mecanismos de actuación de los disruptores endocrinos sobre la homeostasis hormonal.

Mecanismos de actuación de los disruptores endocrinos sobre los receptores nucleares

Los disruptores endocrinos interfieren en el sistema hormonal de muchas maneras. En el caso de la interferencia con los receptores nucleares, pueden suplantar a la hormona natural y ocupar su lugar en el receptor (agonista), pero también pueden competir con la hormona (antagonista) bloqueando su efecto.

Figura 4: Esquema de interacción de los disruptores endocrinos con las hormonas que actúan a través de un receptor nuclear.

¿Cómo interfieren los disruptores endocrinos en la tarea de los receptores nucleares?

Los mecanismos de interferencia de los disruptores endocrinos con el sistema hormonal son muy variados. En el caso particular de la interferencia con los receptores nucleares, el disruptor endocrino puede actuar suplantando a la hormona natural y ocupando su lugar en el receptor específico (agonista), pero también puede competir con la hormona (antagonista) bloqueando el efecto sobre la expresión de genes.

¿Qué sistema hormonal puede verse alterado por los disruptores endocrinos?

En teoría, cualquier sistema hormonal puede verse alterado por la exposición a disruptores endocrinos, aunque la información disponible en torno al compromiso de las hormonas esteroideas —estrógenos y andrógenos— ha sido, históricamente, mucho más rica y abundante. Recientemente se ha prestado más atención a la disrupción endocrina tiroidea, lo que ha permitido identificar nuevos compuestos químicos que interfieren sobre la funcionalidad de este sistema.

Hormonas

Las hormonas viajan en sangre y conectan los órganos productores, como el ovario, con las células de los órganos diana, por ejemplo, la mama. La hormona se une a su receptor específico, lo activa y hace posible que el complejo hormona-receptor interaccione con el ADN intranuclear, lo que significa la expresión o represión de ciertos genes.

Distintos tipos celulares pueden tener el mismo tipo de receptor hormonal pero la respuesta puesta en marcha tras la interacción con la hormona es diferente y específica de ese órgano o tejido.

¿Por qué son tan importantes las hormonas?

Las hormonas naturales son, como ya hemos mencionado y a modo de resumen, sustancias químicas producidas en las glándulas endocrinas tales como el ovario, el testículo, el tiroides o las suprarrenales. Una vez que estas glándulas liberan sus hormonas en muy bajas concentraciones al torrente circulatorio, estas actúan como mensajeras que conectan diferentes órganos.

Así pues, las hormonas tienen múltiples funciones que van desde la regulación de la respuesta del organismo a las demandas nutricionales hasta su papel primordial en la función reproductiva, pasando por el control del desarrollo normal de cualquier órgano, incluido el cerebro.

El sistema endocrino actúa, por tanto, como un integrador de las señales internas y del medioambiente, lo cual permite el desarrollo normal de un individuo, la adaptación y el mantenimiento de los procesos corporales y, en consecuencia, el mantenimiento del estado de salud.

¿Por qué se crearon los disruptores endocrinos?

En general, los compuestos químicos que hasta el momento se han identificado como disruptores endocrinos se sintetizaron para cumplir funciones específicas en tareas y aplicaciones muy diversas, tan distintas como el tratamiento de las plagas de las plantas, formar parte de la formulación de los cosméticos o constituir los polímeros de los materiales de plástico. Por esa razón, se trata de compuestos ubicuos, que están en todas partes y que forman parte de la formulación de pesticidas, de los productos de aseo personal y de los cosméticos y los textiles, o que son constituyentes principales de productos de consumo diario, hasta el punto de formar parte de la estructura de infinidad de utensilios y aparatos o de sus componentes electrónicos, ya sea como constituyentes principales, aditivos o, simplemente, como contaminantes.

¿Cómo llegan a nuestro organismo los diferentes tipos de disruptores endocrinos?

Una vez introducidos en el medioambiente, algunos de estos compuestos químicos se acumulan en el organismo por ser de difícil degradación, lo que favorece con frecuencia su tendencia a depositarse en los tejidos grasos (la propiedad que se conoce como «lipofilicidad»). Además, les permite persistir durante años en el tejido adiposo de los animales y de las personas. Los disruptores endocrinos que se acumulan en los tejidos reciben el nombre de «disruptores endocrinos persistentes», una nomenclatura ya empleada para los contaminantes ambientales de difícil degradación o compuestos orgánicos persistentes (COP).

Figura 5: En el proceso de bioacumulación, las sustancias tóxicas elevan su concentración dentro de un individuo al incrementar su edad y su tamaño. En la biomagnificación, estas sustancias se transmiten de unas especies (presas) a otras (depredadores).

Es en las especies que se encuentran al final de la cadena alimentaria (entre las que nos incluimos los humanos) donde se alcanzan las concentraciones más altas de disruptores endocrinos en sus organismos. Esto se debe a la biomagnificación de los residuos en esta cadena jerárquica. «Biomagnificación» es un concepto y una palabra que, al igual que «persistencia», «bioacumulación» y «lipofilicidad», encontraremos con frecuencia a lo largo de este texto.

Tal vez por eso lo más adecuado sea que aquí, de un modo sencillo y coloquial, expliquemos en qué consisten:

 La persistencia hace referencia a aquellas sustancias que, o bien no pueden ser destruidas, o bien son de muy difícil y lenta destrucción por procesos ambientales y por los organismos vivos.

 La lipofilicidad se refiere a la habilidad de un compuesto químico para disolverse en grasas, aceites vegetales o lípidos en general. Los contaminantes ambientales lipofílicos difícilmente se eliminan por la orina, por lo que se acumulan en los tejidos grasos de los organismos, como el panículo adiposo.

 La bioacumulación define el proceso de acopio de sustancias químicas en el interior de los organismos vivos, de forma que se alcanzan en sus cuerpos concentraciones más elevadas que las concentraciones presentes en el medioambiente o en los alimentos.

 La biomagnificación, por último, hace referencia a la bioacumulación de sustancias tóxicas. Busquemos, para explicarlo mejor, un ejemplo extraído de la naturaleza, del reino animal: en cualquier medio jerarquizado, las presas tendrán siempre menor concentración que los depredadores. Así funciona la biomagnificación: se trata de la propagación sucesiva de los compuestos bioacumulados en los diferentes eslabones de la cadena trófica o alimentaria. Es decir: más bajas concentraciones en organismos al principio de la cadena trófica y mayores concentraciones a medida que se asciende en dicha línea jerárquica.

Otros muchos disruptores endocrinos acceden al organismo de forma cotidiana y son rápidamente metabolizados, eliminados y excretados. Estos serían los disruptores endocrinos pseudopersistentes, llamados así porque son compuestos que, sin representar un problema de depósito en órganos y tejidos, contribuyen, en el día a día, a la exposición interna de los individuos.

¿Qué entidades abanderan la lucha contra los disruptores endocrinos?

La Sociedad de Endocrinología de Estados Unidos ha realizado un enorme esfuerzo por situar el asunto de la disrupción endocrina tanto en la mesa de los políticos y de las autoridades reguladoras como en los foros de discusión científica y clínica. Recientemente, ha publicado una guía para las organizaciones de interés público y para los responsables de formular políticas3 cuya lectura no tiene desperdicio, y que ejemplifica el compromiso de la ciencia y la clínica con la divulgación de un tema de enorme trascendencia y que preocupa sobremanera.

En las páginas introductorias de este documento se puede leer que el concepto de «vivir mejor a través de la química», abanderado por la industria química en los años treinta del pasado siglo, es la base de la escalada mundial en la producción de sustancias químicas de todo tipo. Como ejemplo paradigmático, se cita que la producción mundial de plásticos ha pasado de cincuenta millones de toneladas en la década de los años setenta a trescientos millones en la actualidad. El mercado de la industria química suponía, en aquellos años setenta, cerca de ciento setenta mil millones de dólares; en 2013, había alcanzado cuatro billones.

¿Qué hizo que los científicos prestaran atención al problema de la exposiciÓn humana a los disruptores endocrinos?

No es difícil que, ante el panorama que acabamos de ver, más de uno sienta cierta inquietud por las características cambiantes de un medioambiente que nada tiene que ver con el que vivieron nuestros padres y madres, abuelas y abuelos. La preocupación en torno a la exposición humana a compuestos químicos capaces de alterar el equilibrio de las hormonas se encuadra en este contexto y nació a raíz de las reuniones multidisciplinares mantenidas entre científicos de muy diferente formación y provenientes de campos muy distintos que convergieron en una observación y preocupación común: durante las últimas décadas, se han observado ciertas alteraciones en las poblaciones animales y un aumento en la frecuencia de enfermedades en animales y humanos que refieren, como posible causa común, un desajuste o desequilibrio hormonal.

Theo Colborn, zoóloga y ambientalista, y Pete Myers, biólogo, fueron los promotores de una reunión interdisciplinar que tuvo lugar en el año 1991, en Estados Unidos, concretamente en Wingspread (Wisconsin). En ella se acuñó el término de «disrupción endocrina» para definir este proceso de injerencia de los contaminantes ambientales sobre el sistema endocrino. El concepto y las premisas principales de la hipótesis ambiental hormonal se discutieron y se aceptaron en 1996 en Weybridge (Reino Unido), al mismo tiempo que se celebraba en Granada la primera Conferencia Nacional de Disrupción Endocrina (CONDE). El común denominador de estas reuniones fue su carácter pluridisciplinar, ya que entre los ponentes se encontraban ambientalistas, zoólogos, biólogos, químicos y sanitarios que compartieron su experiencia para la formulación de la hipótesis y el calado de sus consecuencias sobre la vida humana y animal.

Los asistentes a estas reuniones científicas llegaron a una conclusión basada en diversas pruebas: las alteraciones en especies animales, la experimentación en modelos animales y en lo visto en la clínica humana en torno a las alteraciones hormonales y el envite que la homeostasis hormonal estaba sufriendo corría en paralelo con la escalada mundial en el empleo de nuevas sustancias químicas y nuevos productos y objetos de consumo. Así pues, las sospechas pronto recayeron en la evidencia de una exposición global (no advertida hasta entonces) a componentes o productos químicos contenidos en formulaciones de esas nuevas actividades y materiales.

Para confirmar una de las claves de la hipótesis fue necesario poner en marcha estudios de demostración de la presencia ambiental —en su sentido más amplio, que incluye agua, alimentos, aire y productos de consumo— de cientos de compuestos químicos. Esta acción se vio favorecida por la mejora tecnológica y la accesibilidad a instrumentos de medida cada vez más sofisticados, así como por la preocupación de las agencias y organismos internacionales en la biomonitorización —medida en aire, agua, alimentos y suelos— de los contaminantes ambientales sospechosos de ser disruptores endocrinos.

A la cuantificación ambiental del residuo de los compuestos químicos que dejan las sustancias como una huella de su uso se ha unido, más recientemente, el interés por la biomonitorización de las personas, es decir: la identificación y cuantificación en los fluidos y tejidos biológicos humanos de compuestos químicos de síntesis empleados en multitud de utilidades.

En Estados Unidos son pioneros en estas tareas de monitorización humana. Desde que se publicó el primer informe de concentraciones de residuos químicos en la población estadounidense en 1999-2000, que recogía información sobre 27 sustancias, hasta la última actualización de 2019, que incluye 352 compuestos (6 nuevos y 162 actualizados), han pasado veinte años en los que la española Antonia Calafat, responsable de la sección de Analítica de Toxicología Orgánica, ha contribuido de forma significativa con su pericia y buen hacer.

Dentro de este contexto, el proyecto de biomonitorización de la exposición humana a contaminantes ambientales, financiado por la Unión Europea (UE) (HBM4EU, 2017-2021) con setenta y cinco millones de euros, es un buen ejemplo del empeño de veintiocho países europeos por conocer la medida de la impregnación humana por compuestos químicos antropogénicos —fabricados por el hombre—, y si las diferencias temporales y regionales que se puedan encontrar justifican unas cotas de enfermedad que parecen inaceptables tanto ética como económicamente (como es el caso del incremento de diagnósticos de cáncer hormono-dependiente, diabetes, obesidad y trastornos en el desarrollo neuroconductual de los niños, así como la caída en la fertilidad, que presentan patrones particulares de distribución geográfica y temporal que orientan sobre la importancia de causas ambientales).

Lamentablemente, y a pesar de tanto esfuerzo personal y económico, la información en relación con la exposición a disruptores endocrinos llega con más de cincuenta años de retraso con respecto al comienzo del boom del empleo de los compuestos químicos.