Читать книгу Choroby zakaźne i pasożytnicze - Группа авторов - Страница 48

W związku z możliwością występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych w planowanej terapii należy uwzględnić podawanie leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce, leczeniu empirycznym, wyprzedzającym i celowanym.

Obiecującą strategią w zwalczaniu grzybów opornych na leki są próby wykorzystania terapii kombinowanej. Ostrożna selekcja leków do terapii kombinowanej może zwiększyć skuteczność takiej formy leczenia w porównaniu ze stosowaniem pojedynczych leków.

Kombinacja leków przeciwgrzybiczych w leczeniu inwazyjnych fungemii daje liczne korzyści w porównaniu z monoterapią. Łączenie leków może wydłużyć lub nawet chronić przed powstawaniem oporności wskutek szybko zmniejszającej się populacji patogenów. Wykształcenie oporności na dwa leki wymaga kumulacji kilku mutacji.

Inną strategią jest podawanie leków z inhibitorem enzymu odpowiedzialnego za oporność grzybów. Rodzaj interakcji leków może zmienić się w odpowiedzi na mutacje i kombinacja leków może dawać synergistyczny efekt w stosunku do opornych mutantów. Selektywna inwersja może również występować wtedy, gdy oporność na jeden lek pokrywa się z wrażliwością na drugi (oboczna wrażliwość).

Badania interakcji leków wymagają dużego nakładu pracy i najczęściej prowadzi się je w warunkach in vitro. Wyniki uzyskiwane in vivo mogą się więc od nich różnić. Wydajność różnych kombinowanych terapii przeciwgrzybiczych szacuje się w związku z tym z uwzględnieniem wyników pochodzących z badań in vitro, in vivo i z danych klinicznych.

W przypadku zakażeń Cryptococcus obecne rekomendacje dotyczące zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zawierają 3 fazy: początkową terapię przez 2 tygodnie, następną przez 8 tygodni i podtrzymującą przez 6–12 miesięcy. Opcje leczenia są limitowane stosowaniem amfoterycyny B, flucytozyny i flukonazolu pojedynczo lub w kombinacji. W I fazie można stosować kombinację z flucytozyną, w II i III fazie stosuje się zazwyczaj monoterapię flukonazolem. Kombinacja amfoterycyny B i flucytozyny jest złotym standardem w powyższym leczeniu (zalecenia The Infectious Disease Society of America i World Health Organization). Badania kliniczne wysoko oceniają taką kombinację leczniczą.

W przypadku zakażeń Candida spp. w terapii pierwotnej rekomendowane są echinokandiny, które wykazują dobre działanie przeciwgrzybicze. Leczenie flukonazolem sugeruje się jako alternatywne leczenie wstępne. Terapia kombinowana nie jest zalecana w inwazyjnej kandydozie, gdyż nie wykazano jej wyższej skuteczności w porównaniu z monoterapią. Dowody na skuteczność terapii kombinowanej w inwazyjnej kandydozie są ograniczone. Na przykład amfoterycyna B w kombinacji z flucytozyną nie była bardziej efektywna niż flukonazol w leczeniu zapalenia otrzewnej. Wykazano natomiast wyższą skuteczność kombinowanej terapii amfoterycyną B z flucytozyną w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych przez Candida w porównaniu z monoterapią amfoterycyną B.

W inwazyjnych zakażeniach Aspergillus spp. jako lek I rzutu rekomenduje się obecnie worykonazol, który poprawia stan kliniczny pacjentów po transplantacjach i terapii białaczki (współczynnik odpowiedzi 53%), ograniczając efekty uboczne występujące w alternatywnej terapii z amfoterycyną B. Do terapii inwazyjnej aspergilozy został również zaakceptowany izawakonazol, lepiej tolerowany niż worykonazol. W terapii ratującej w inwazyjnej aspergilozie dopuszczone są echinokandyny, ale ich aktywność jest ograniczona i wynosi około 33% u pacjentów z dysfunkcją układu odpornościowego. W badaniach klinicznych odnotowano wyższą skuteczność kombinacji echinokandyn z triazolami lub amfoterycyną B w porównaniu z monoterapią bez echinokandyn. Jednak obecnie wstępna kombinowana terapia, z wyjątkiem pacjentów wysokiego ryzyka, nie jest rutynowo rekomendowana w inwazyjnej aspergilozie.

W leczeniu zakażeń grzybiczych rozważa się także wykorzystanie kombinacji leków przeciwgrzybiczych z lekami nieprzeciwgrzybiczymi. Jednymi z najlepiej poznanych leków tego typu są inhibitory Hsp90. Zakłada się, że leki przeciwgrzybicze indukują w komórce grzyba stres. W wielu grzybach (C. albicans, C. neoformans i C. gattii) farmakologiczna inhibicja Hsp90 ogranicza powstawanie oporności na azole i wzmacnia ich aktywność. Ponadto w C. albicans, C. glabrata i A. fumigatus Hsp90 umożliwia tolerancję i oporność na echinokandyny. Na modelu badawczym wykorzystującym nicienia Caenorhabditis elegans i myszy zakażane grzybami kombinowana terapia inhibitorami Hsp90 z kaspofunginą lub flukonazolem poprawia przeżycie przy infekcjach C. albicans, A. fumigatus i C. neoformans. Dodatkowo na modelu mysim stwierdzono, że ograniczona ekspresja HSP90 u C. albicans redukowała zjadliwość grzyba. Podobne obserwacje zanotowano na mysim modelu aspergilozy. Ponadto w badaniach nad tworzeniem biofilmu przez C. albicans uzyskano hamowanie tej struktury przez kombinację inhibitora Hsp90 (7-AAG) z flukonazolem. Zanotowano również mniejszą toksyczność flukonazolu.

Inne badania wykorzystują inhibitory kalcyneuryny w kombinacji z lekami przeciwgrzybiczymi. Stwierdzono synergistyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna A, FK506) z azolami przeciwko biofilmom tworzonym in vitro i in vivo przez C. albicans. W zakażeniach A. fumigatus inhibitory kalcyneuryny wzmacniały aktywność echinokandyny i zmieniały aktywność kaspafunginy z grzybostatycznej na grzybobójczą.

Spośród wielu badanych kombinacji z lekami przeciwgrzybiczymi można wymienić np. inhibitory deacylazy lizynowej (KDAC) i acetylotransferazy lizynowej (KAT). Trichostatyna A (TSA) jest inhibitorem KDAC i wzmacnia aktywność azoli w C. albicans. Stosowanie MGCD290, innego inhibitora KDAC, w kombinacji z flukonazolem przyniosło obiecujące wstępne wyniki w leczeniu infekcji C. albicans.