Читать книгу Choroby zakaźne i pasożytnicze - Группа авторов - Страница 62

Antybiotykoterapia

Wczesne rozpoczęcie leczenia antybiotykowego i podtrzymującego znacząco zmniejszyło śmiertelność w ostrych bakteryjnych zapaleniach opon m.-r. Leczenie obejmuje antybiotykoterapię, podawanie leków przeciwzapalnych, wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych i zwalczanie obrzęku mózgu. Ze względu na ciężki przebieg choroby i ryzyko wystąpienia poważnych powikłań, zwłaszcza w początkowym okresie choroby, leczenie powinno być prowadzone na oddziale intensywnej terapii chorób zakaźnych. Należy przestrzegać następujących zasad leczenia przyczynowego i wspomagającego:

• antybiotykoterapia powinna być wprowadzona jak najszybciej, najlepiej w 1. godzinie hospitalizacji pacjenta;

• w uzasadnionych przypadkach podejrzenia etiologii meningokokowej należy rozważyć podanie 1. dawki antybiotyku jeszcze przed skierowaniem chorego do szpitala;

• każde opóźnienie leczenia, także odraczane do czasu uzyskania wyników badania płynu m.-r., jest nieuzasadnione, ponieważ pogarsza rokowanie;

• w celu zapewnienia optymalnych stężeń terapeutycznych w płynie m.-r. antybiotyki należy podawać i.v., nie zmieniając ustalonej na początku dawki przez cały okres leczenia, ponieważ w miarę ustępowania zapalenia czynność bariery krew-mózg powraca, przez co maleje jej przepuszczalność dla antybiotyków;

• przy doborze antybiotyków należy uwzględnić ich zakres działania, zdolność przenikania przez barierę krew-mózg oraz inne czynniki niezależne od wieku, wskazujące na etiologie, tzn. współistniejące choroby, przebyte operacje, urazy i lokalną sytuację epidemiologiczną oraz rozróżnienie zakażenia pozaszpitalnego od szpitalnego [tab. 8.1 i 8.2];

• większą przenikalność mają antybiotyki o niskiej masie cząsteczkowej, słabym wiązaniu z białkami, łatwo rozpuszczalne w tłuszczach i niskim stopniu zjonizowania w fizjologicznym pH;

• wysokie stężenie białka i duża liczba bakterii w płynie m.-r. ograniczają aktywność bakteriobójczą antybiotyków;

• antybiotyki β-laktamowe osiągają wysokie stężenia w płynie m.-r., przekraczające wartość MIC dla większości bakterii wywołujących zapalenia opon m.-r.;

• dokonałowe lub dokomorowe podawanie antybiotyków (wankomycyna, aminoglikozydy, kolistyna) stosowane jest u chorych po zabiegach neurochirurgicznych, z zastawkami odbarczającymi, w ciężkich zakażeniach wywołanych przez wielolekooporne szczepy S. aureus lub Gram-ujemne pałeczki niefermentujące;

• po uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych można zastosować terapię celowaną, jednak dobra odpowiedź na leczenie wstępne upoważnia do utrzymania pierwotnej antybiotykoterapii.

W leczeniu zakażeń wywołanych przez S. pneumoniae i N. meningitidis najczęściej stosowany jest ceftriakson lub cefotaksym, ampicylina przy L. monocytogenes, a wankomycyna w przypadku infekcji szczepami S. pneumoniae lub S. aureus. Liczba antybiotyków w zestawie powinna być możliwe mała, ponieważ ich nadmiar sprzyja presji selekcyjnej i rozwojowi oporności, a także zwiększa ryzyko polekowych reakcji niepożądanych.

Większość pozaszpitalnych zapaleń opon m.-r. u dorosłych wywoływana jest przez szczepy S. pneumoniae i N. meningitidis wrażliwe na penicylinę. Penicyliny naturalne, np. benzylopenicylina w dawce dobowej 24 mln jednostek, osiągają odpowiednie stężenia terapeutyczne w płynie m.-r. Obecnie nie są jednak zalecane z wyboru w terapii empirycznej ze względu na coraz częstsze występowanie szczepów, zwłaszcza wśród pneumokoków, o zmniejszonej wrażliwości na penicylinę i ryfampicynę. Wskazaniem do stosowania penicyliny G są zakażenia wywołane przez szczepy N. meningitidis, S. pneumoniae, L. monocytogenes i paciorkowców z grupy B o potwierdzonej wrażliwości.

Głównym wskazaniem do leczenia ampicyliną, półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum, osiągającą w płynie m.-r. 15% stężenia surowiczego, są zakażenia wywołane przez L. monocytogenes. Dodanie aminoglikozydu zwiększa skuteczność bakteriobójczą ampicyliny.

W antybiotykoterapii empirycznej z wyboru zalecane są cefalosporyny III generacji – cefotaksym lub ceftriakson, obejmujące swym spektrum bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne najczęściej wywołujące zapalenie opon m.-r. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami, brak wydzielania z żółcią, mniejsze ryzyko hiperbilirubinemii i słabszy wpływ na mikrobiom jelitowy, cefotaksym stanowi antybiotyk z wyboru u dzieci.

Tabela 8.1.

Zalecana antybiotykoterapia empiryczna w zależności od wieku pacjenta lub czynników ryzyka wpływających na dobór leczenia.

Tabela 8.2.

Dawkowanie antybiotyków i chemioterapeutyków w bakteryjnych zapaleniach opon mózgowo-rdzeniowych.

Przyczyną niepowodzenia leczenia ceftriaksonem lub wankomycyną może być zakażenie pałeczkami Gram-ujemnymi wytwarzającymi β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL), laktamazę typu AmpC, metalo-β-laktamazy (MBL), karbapenemazę Klebsiella pneumoniae (KPC) lub bakteriami naturalnie opornymi na te antybiotyki, czyli L. monocytogenes, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. lub S. pneumoniae oporne na penicylinę i ceftriakson.

Ceftriakson jest najbardziej skuteczny w zakażeniach wywołanych przez H. influenzae i N. meningitidis. W potwierdzonych zakażeniach wywołanych przez P. aeruginosa z wyboru zaleca się ceftazydym. Zaliczany do cefalosporyn IV generacji cefepim ma podobną aktywność jak ceftriakson i cefotaksym. Aztreonam – antybiotyk monobaktamowy, po podaniu dożylnym osiąga w płynie m.-r. 30–52% stężenie we krwi i jest zalecany w leczeniu celowanym zakażeń wywołanych przez H. influenzae lub P. aeruginosa.

Spośród dwóch antybiotyków z grupy karbapenemów jedynie meropenem znalazł zastosowanie w zapaleniach opon m.-r., ponieważ imipenem może wywoływać drgawki. Meropenem charakteryzuje się bardzo dobrą penetracją przez barierę krew-mózg i szerokim spektrum działania, obejmującym prawie wszystkie bakterie wywołujące zapalenie opon m.-r. Pozostaje antybiotykiem II rzutu, a z wyboru zalecany jest jedynie w zakażeniach szpitalnych i u chorych uczulonych na penicylinę.

Antybiotyki glikopeptydowe – wankomycyna i teikoplanina, słabo przenikają przez barierę krew-mózg. Tylko wankomycyna w skojarzeniu z antybiotykami β-laktamowymi znalazła zastosowanie w leczeniu zakażeń opon m.-r. Jakkolwiek wankomycyna jest zastrzeżona dla terapii celowanej, to w przypadku podejrzenia zakażenia gronkowcowego, zwłaszcza szczepami MRSA, lub pneumokokami opornymi na penicylinę i cefalosporyny, należy zastosować ją z ceftriaksonem lub cefotaksymem.

Antybiotyki aminoglikozydowe w warunkach fizjologicznych tylko w małym stopniu przenikają przez barierę krew-mózg, natomiast w stanie zapalnym osiągają stężenie terapeutyczne. Dla uzyskania terapeutycznego poziomu w płynie m.-r. konieczne jest podawanie wysokich dawek, co niesie ryzyko działań niepożądanych. Aminoglikozydy charakteryzują się słabą przenikalnością przez błony lipidowe, niską aktywnością w ropnym środowisku, zwłaszcza przy niskim pH i względnie beztlenowych warunkach. W leczeniu celowanym są zalecane warunkowo, wyłącznie w skojarzeniu z antybiotykami β-laktamowymi lub glikopeptydami.

W przypadku zakażenia wywołanego przez szczepy gronkowca MRSA lub S. pneumoniae w terapii II rzutu zalecane jest leczenie skojarzone ryfampicyną z wankomycyną.

Spośród fluorochinolonów tylko moksyfloksacyna zalecana jest w terapii zapalenia opon m.-r. Antybiotyk ten osiąga w płynie m.-r. blisko 50% stężenia we krwi i wykazuje wysoką aktywność wobec ziarenkowców Gram-dodatnich, w tym S. pneumoniae. Lek ten nie został dotychczas zarejestrowany w Polsce w postaci do infuzji dożylnych.

Kotrimoksazol – sulfonamid przeciwbakteryjny o szerokim spektrum działania i wysokiej penetracji do płynu m.-r., jest wymieniany w zestawach II rzutu terapii celowanej zapaleń opon m.-r. wywołanych przez gronkowce MRSA.

Metronidazol o działaniu pierwotniakobójczym i bakteriobójczym wobec drobnoustrojów beztlenowych znalazł zastosowanie w leczeniu ogniskowych zmian ropnych, często wywoływanych przez bakterie beztlenowe.

Wskazania do stosowania linezolidu obejmują zakażenia wywołane przez szczepy gronkowców o obniżonej oporności lub całkowicie oporne na wankomycynę (VISA/VRSA), wielooporne szczepy S. pneumoniae i enterokoki oporne na wankomycynę (VRE).

Ze względu na niekorzystne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne w leczeniu bakteryjnych zapaleń opon m.-r. nie stosuje się makrolidów, linkozamidów, tetracyklin, tygecykliny, ketolidów i kolistyny.

Podawanie dokanałowe lub dokomorowe antybiotyków zastrzeżone jest do szczególnych sytuacji klinicznych – u chorych po zabiegach neurochirurgicznych, pacjentów z zakażeniem zastawki odbarczającej, w zakażeniach wywołanych przez wielooporne szczepy S. aureus lub pałeczki Gram-ujemne. Nie zaleca się podawania dokomorowego lub dokanałowego u dzieci. Zalecane dawki dobowe wynoszą dla amikacyny 1 × 0,02 g, wankomycyny 1 × 0,01–0,02 g, a dla kolistyny 3 × 2 000 000–3 000 000 j.

Czas trwania antybiotykoterapii zależy od przebiegu klinicznego i rodzaju czynnika etiologicznego. Powinna ona trwać co najmniej 7–10 dni, a po ustąpieniu gorączki przez kolejne 5 dni. W przypadku zakażenia N. meningitidis lub H. influenzae leczenie trwa co najmniej 7 dni, w infekcji S. pneumoniae 14 dni, w zakażeniu S. agalactiae 14–21 dni, a w zakażeniu L. monocytogenes, P. aeruginosa lub pałeczkami jelitowymi 21 dni. W zakażeniu S. aureus leczenie obejmuje 14-dniową antybiotykoterapię i ewentualne usunięcie zakażonej zastawki komorowo-otrzewnowej lub komorowo-przedsionkowej.

Leczenie wspomagające

Sama antybiotykoterapia nie jest wystarczająca w leczeniu bakteryjnych zapaleń opon m.-r. i powinna być uzupełniona leczeniem wspomagającym. Głównym celem leczenia deksametazonem jest ograniczenie odczynu zapalnego, nasilającego się zwłaszcza po podaniu pierwszych dawek antybiotyków bakteriobójczych, a także obrzęku mózgu i nerwów czaszkowych. Pierwszą dawkę deksametazonu należy podać 15–20 min przed podaniem antybiotyku lub jednocześnie z nim, a następnie 10 mg co 6 godzin przez 2–4 dni. Późniejsze podanie deksametazonu jest bezcelowe, ponieważ nie poprawia wyników leczenia i nie ogranicza odczynu zapalnego.

Obrzęk mózgu i wzrost ciśnienia śródczaszkowego doraźnie można zmniejszyć poprzez uniesienie głowy pod kątem 30° i farmakoterapią mannitolem. U chorych z niewydolnością oddechową leczonych przy użyciu respiratora można zastosować hiperwentylację w celu wywołania obkurczenia naczyń mózgowych. Innym sposobem leczenia obrzęku mózgu jest wprowadzenie pacjenta w śpiączkę farmakologiczną pentobarbitalem.

Ciężkie, przedłużające się drgawki mogą doprowadzać do niedokrwiennego uszkodzenia mózgu, szczególnie wrażliwych okolic skroniowych, móżdżku i wzgórza. Leczenie przeciwdrgawkowe powinno być energiczne. Najpierw stosuje się leki krótko działające (lorazepam, diazepam), a jeśli to postępowanie zawodzi, należy podać leki o długim działaniu (fenytoina lub fenytoina z fenobarbitalem).

Konieczna jest profilaktyka przeciwzakrzepowa i podawanie inhibitorów pompy protonowej, a w przypadku wystąpienia niewydolności oddechowej tlenoterapia lub respiratoroterapia.

Niekiedy, częściej u dzieci, dochodzi do zaburzeń wodno-elektrolitowych wywołanych uwalnianiem nadmiernej ilości wazopresyny. Powoduje to zwiększoną retencję wody z prawidłowym uwalnianiem jonów sodu oraz wtórnie hiponatremię, hipoosmolalność osocza z normowolemią i dużą osmolalnością moczu. Czas trwania hiponatremii koreluje z częstością powikłań neurologicznych. Dla zapobiegania hipoperfuzji mózgu niezbędne jest utrzymywanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego krwi.

W ostrym okresie choroby wskazane są leżenie w łóżku, odpowiednia fizjoterapia i żywienie. Po ustąpieniu gorączki i objawów psychoneurologicznych można pozwolić pacjentowi na wstawanie pod opieką jedynie w celach higienicznych i załatwienia potrzeb fizjologicznych. Przez dalsze 2 tygodnie pacjent powinien przebywać głównie w łóżku.

Zapobieganie

Szczepienia są najlepszym sposobem zapobiegania i kontroli chorób zakaźnych, w tym bakteryjnych zapaleń opon m.-r. Obecnie dostępne są szczepionki skutecznie chroniące przed zakażeniami N. meningitidis, S. pneumoniae i H. influenzae. Powszechne szczepienia dzieci przeciwko H. influenzae typu b, przyczyniły się do spadku zachorowań o 90%, i znacząco ograniczyły bezobjawową kolonizację górnych dróg oddechowych, co stwarza również ochronę dla populacji nieszczepionej. W Polsce szczepienia wprowadzono do kalendarza szczepień w 2007 r. jako obowiązkowe u dzieci od 7. t.ż. do ukończenia 6. r.ż. Najlepiej je wykonać przed ukończeniem 2. r.ż. Skuteczność w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom Hib u niemowląt sięga 95%. Skoniugowana szczepionka przeciwko Hib wykazuje skuteczność również u osób z upośledzeniem odporności. Zastosowanie w szczepionce białka nośnikowego zapewnia długotrwałą odporność grasiczozależną i dlatego po prawidłowo przeprowadzonym szczepieniu podstawowym nie przewiduje się dawek przypominających.

W immunoprofilaktyce czynnej zakażeń meningokokowych stosuje się szczepionki zawierające antygeny wybranych serogrup, najczęściej wywołujących zakażenia inwazyjne – szczepionki polisacharydowe zawierające wielocukry otoczkowe serogrup A i C lub A, C, Y i W135, szczepionki skoniugowane zawierające te same antygeny w połączeniu z toksoidem tężcowym lub mutantem toksyny błoniczej oraz szczepionkę z rekombinowanym białkiem serogrupy B. Od 2013 r. dostępna jest szczepionka rekombinowa chroniąca przed zakażeniem serogrupą B wskazana do uodpornienia od 2. m.ż.

Szczepienia przeciwko meningokokom są w Polsce zalecane. Uodpornienie przeciwko serogrupie C należy wykonać zaraz po ukończeniu 1. r.ż., a dzieci starsze zabezpieczyć szczepionką poliwalentną skoligowaną zapewniającą wieloletnią ochronę, również w wieku młodzieżowym. Pracownicy zatrudnieni w placówkach opieki zdrowotnej, szczególnie narażeni na ryzyko zakażenia, powinni być uodpornieni pojedynczą dawką szczepionki monowalentnej MCV-C lub 4-walentnej oraz dwoma dawkami szczepionki przeciwko serogrupie B; 4CMenB.

Szczepionki przeciwko S. pneumoniae zawierają antygeny polisacharydowe serotypów najczęściej wywołujących inwazyjną chorobę pneumokokową. Starsze szczepionki 23-walentne (PPV23) są skuteczne dopiero po ukończeniu 2. r.ż., a ich skuteczność zapobiegania zakażeniom pneumokokowym wynosi 47–71%. Są przeznaczone przede wszystkim dla osób z grup ryzyka. Nowsze szczepionki koniugowane – 10-walentne PCV10 i 13-walentne PCV13, zawierają antygeny pochodzące z serotypów odpowiedzialnych za zachorowania u najmłodszych dzieci. Obie szczepionki zapewniają ochronę u ponad 90% immunizowanych dzieci. Ponadto zwiększają odporność populacyjną dzięki redukcji nosicielstwa i transmisji bakterii oraz ograniczają powstawanie szczepów niewrażliwych na antybiotyki. W Polsce szczepienia są obowiązkowe dla wszystkich dzieci urodzonych od 2017 r., a także zalecane w wybranych grupach ryzyka.

W USA po 3 latach od wprowadzenia powszechnych szczepień niemowląt PCV13 ogólna liczba zachorowań wywołana przez typy pneumokoka uwzględnione w szczepionce zmniejszyła się o 50% i nie stwierdzono istotnego wzrostu liczby zachorowań związanych z typami serologicznymi niezawartymi w szczepionce. Większość zachorowań wywołanych typami pneumokoka zawartymi w szczepionce odnotowano u dzieci nieszczepionych lub niekompletnie zaszczepionych.

Profilaktyka antybiotykowa zakażeń wywoływanych przez S. pneumoniae, N. meningitidis i H. influenzae polega na podawaniu odpowiednio dobranych antybiotyków osobom z bliskiego otoczenia chorego.

Chemioprofilaktyka zalecana jest dla wszystkich osób, które w ciągu ostatnich 7 dni miały bliski kontakt z pacjentem z inwazyjną chorobą meningokokową, także z zakażeniem ograniczonym do zapalenia spojówek. Stosuje się przez 2 dni ryfampicynę 2 × dziennie p.o. 600 mg u dorosłych, 5 mg/kg m.c. u noworodków i 10 mg/kg m.c. u dzieci > 1. m.ż. lub jednorazowo ceftriakson 125 mg u dzieci do 15. r.ż. i 250 mg u osób po ukończeniu 15 lat (lek bezpieczny dla kobiet w ciąży i karmiących). W przypadku narażenia osoby dorosłej można podać zapobiegawczo jedną dawkę 500 mg cypropfloksacyny. Przy przeciwwskazaniach alternatywnie można podać azytromycynę w dawce jednorazowej 500 mg u dorosłych i 10 mg/kg m.c. u dzieci. Profilaktykę antybiotykową należy rozpocząć jak najszybciej, najlepiej w czasie do 24 godzin od kontaktu z chorym, nie później niż w ciągu 14 dni.

Celem chemioprofilaktyki jest wyjałowienie nosogardzieli i tylko leki wymienione wyżej mają udowodnioną skuteczność w tym zakresie. Szczepienie, nawet przeciwko wszystkim serogrupom meningokoków, nie zwalnia od profilaktyki, ponieważ zaraz po ekspozycji nie jest możliwe ustalenie serogrupy bakterii odpowiedzialnej za zakażenie. Zapobiegawcze podanie leków jest wskazane dla domowników, osób pozostających w kontaktach intymnych, osób śpiących we wspólnej sali, osób korzystających z jednej kuchni, skoszarowanych żołnierzy lub innych funkcjonariuszy, a także osób mających krótki kontakt z wydzielinami z dróg oddechowych chorego, zwłaszcza przeprowadzającym resuscytację, odsysanie lub intubację.

Jakkolwiek przebieg zapalenia opon m.-r. wywołanego przez S. pneumoniae jest szczególnie ciężki i obarczony wysoką śmiertelnością, rzadko kiedy pneumokok stanowi przyczynę zachorowań epidemicznych. Opisano częstsze zachorowania w zamkniętych populacjach (wśród górników, rekrutów w wojsku). Brak jest dostatecznej liczby obserwacji, które pozwoliłyby na oszacowanie ryzyka zachorowania u osób z bliskiego kontaktu. Do tej pory nie opracowano zaleceń chemioprofilaktyki zakażeń pneumokokowych. Niektórzy proponują podanie ryfampicyny przez 2 dni lub penicyliny doustnie, szczególnie osobom z upośledzoną odpornością.

W przypadku bliskiego kontaktu z osobą zakażoną H. influenzae ryzyko transmisji jest wysokie. Prawidłowo przeprowadzona immunizacja w pełni zabezpiecza przez zachorowaniem. W przypadku ryzykownego kontaktu, który miał miejsce w określonym środowisku zamkniętym, zwłaszcza wśród małych dzieci w żłobku lub w przedszkolu, zaleca się podanie osobie eksponowanej ryfampicyny przez 4 dni.