Читать книгу Kosmetologia t. 1 - Группа авторов - Страница 60

Tkanki i płyny międzykomórkowe stanowią doskonałą pożywkę dla mikroorganizmów. Dlatego organizm człowieka ustawicznie jest celem ataku drobnoustrojów. Pierwszą linię obrony przed nimi stanowi bariera mechaniczna. Jednym z jej elementów, obok nabłonków układu oddechowego, ścian przewodu pokarmowego oraz rogówki, jest skóra. Chroni ona organizm przed mikroorganizmami, wytwarzając zarówno wspomnianą barierę mechaniczną (zrogowaciały naskórek z grubą błoną podstawną), jak i chemiczną (m.in. niskie pH), ale także w sposób bardziej czynny – umożliwia aktywną obronę poprzez zdolność do reakcji immunologicznej.

■ Stan zapalny

Zapalenie to odczyn obronny mający na celu lokalizację, rozpoznanie i eliminację patogenu oraz ewentualnych zmian martwicowych. Do pełnienia tych funkcji konieczne są wyspecjalizowane komórki oraz substancje chemiczne – mediatory zapalenia, które powodują wystąpienie charakterystycznych objawów, jak: rozgrzanie, zaczerwienienie, obrzęk i ból, przy czym może być ich więcej (w tym objawy miejscowe i ogólne, często w obszarach organizmu odległych od miejsca inwazji antygenu).

Czynnikami wywołującymi reakcje zapalne nie muszą być mikroorganizmy, mogą to być również czynniki fizyczne lub chemiczne. Ze względu na przebieg, wyróżnia się zapalenia ostre i przewlekłe.

Proces zapalny zapoczątkowują komórki, które są już zlokalizowane w okolicach miejsca, gdzie konieczna jest reakcja. To przede wszystkim fagocyty (w tym makrofagi, neutrofile), komórki dendrytyczne, mastocyty, inne granulocyty (bazofile, eozynofile), limfocyty (a raczej szersza grupa spokrewnionych komórek). Dopiero potem z krwi przechodzą w to miejsce kolejne komórki, wspomagające rozwijającą się reakcję.

Makrofagi to duże komórki (średnica rzędu 20 μm), zdolne do fagocytozy profesjonalnej (profesjonalne fagocyty to komórki, które fagocytozę realizują szczególnie aktywnie i skutecznie; oprócz makrofagów należą do nich monocyty, neutrofile, mastocyty oraz komórki dendrytyczne). Fagocytozie podlegają mikroorganizmy, komórki nowotworowe, szczątki komórek, substancje obce i inne struktury. Komórki te powstają w szpiku kostnym, różnicując się z monocytów. Zalicza się do nich kilka klas komórek występujących w różnych lokalizacjach, w różnych tkankach. Należą do nich np. histiocyty, komórki Kupffera, komórki mikrogleju, makrofagi tkanki tłuszczowej, osteoklasty i inne. Razem stanowią układ fagocytów jednojądrzastych, dawniej określany jako układ siateczkowo-śródbłonkowy. Mikroorganizmy są zabijane na drodze mechanizmów zależnych i niezależnych od tlenu (omówione dalej).

Neutrofile również są fagocytami, i to wyjątkowo skutecznymi i szybkimi. Zwykle w procesach zapalnych reagują jako jedne z pierwszych; w ich przypadku fagocytoza i uśmiercenie komórki bakteryjnej trwa kilka minut, w przypadku makrofagów są to godziny. Stanowią najliczniejszą frakcję białych krwinek w krwi, z której migrują w kierunku bodźców chemicznych, takich jak: interleukina 8 (IL-8), interferon γ, leukotrien B4 lub N-formylometionino-leucyno-fenyloalanina (fMLP). W swoim krótkim życiu (od kilku do kilkudziesięciu godzin) biorą udział w fagocytozie specyficznej (opsonizowanych, czyli pokrytych przeciwciałami, antygenów), zabijając mikroorganizmy zwykle reaktywnymi formami tlenu. Wydzielają też liczne substancje wspomagające procesy zapalne, m.in.: mieloperoksydazę (peroksydaza produkująca kwas nadchlorowy, o zielonej barwie pochodzącej z formy hemu), białka zwiększające przepuszczalność, defenzyny, proteazy serynowe (w tym katepsynę), elastazę, kolagenazę (ułatwiające migrowanie przez tkanki łączne), laktoferrynę (białko niszczące RNA, ale również wiążące żelazo konieczne do metabolizmu bakteryjnego), katelicydyny (opisane pod koniec rozdziału) i histaminazę ograniczającą procesy zapalne.

Mastocyty aktywowane są poprzez receptor FcεR1 dla fragmentu Fc immunoglobulin IgE. Receptor ten ma tak wielkie powinowactwo do IgE, że przeciwciała nieodwracalnie się z nim łączą i pokrywają całą powierzchnię mastocytów. Kiedy do takiego przeciwciała przyłączy się antygen, następuje degranulacja mastocytu, czyli uwolnienie substancji zmagazynowanych w jego pęcherzykach wydzielniczych. Substancjami tymi są m.in.: histamina, serotonina, tryptaza i chymaza (proteazy serynowe), heparyna oraz enzymy lizosomalne.

Ponadto, mastocyty doraźnie syntetyzują mediatory lipidowe, pochodne kwasu arachidonowego (prostaglandyny, leukotrieny, tromboksan, czynnik aktywujący płytki) oraz reaktywne formy tlenu, a także czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów A. Histamina jest klasycznym mediatorem zapalenia, powodującym rozszerzenie i wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych, a w konsekwencji – zaczerwienienie, rozgrzanie i obrzęk. Ponadto, uwrażliwia zakończenia nerwowe, co skutkuje bólem i swędzeniem. Pozostałe efekty ich pobudzenia są mniej zauważalne, jednak różnorodne funkcje innych wydzielanych substancji świadczą o bardzo szerokim wpływie na reakcje zapalne.

Komórki te zlokalizowane są głównie w okolicy nabłonków (powłoki ciała) i tkanek łącznych, wzdłuż naczyń krwionośnych oraz nerwów, czyli w tych lokalizacjach, które wykorzystane mogą być przez patogeny do wniknięcia do organizmu i późniejszego przemieszczania się. Jak na komórki powstające w szpiku kostnym, unikalna jest ich obecność w mózgu, gdzie współpracują z (również unikalnym) układem neuroimmunologicznym bazującym na komórkach glejowych.

Największe znaczenie mastocyty mają w procesie zwalczania pasożytów, w tym – przedostających się do organizmu przez skórę. Jednocześnie odgrywają kluczową rolę w alergiach mediowanych przez IgE (dla których mastocyty posiadają receptor), odpowiadając również częściowo za choroby autoimmunologiczne.

Inne granulocyty to bazofile (granulocyty zasadochłonne) i eozynofile (granulocyty kwasochłonne). Podstawowymi substancjami wydzielanymi przez bazofile są: histamina, serotonina i heparyna, ponadto cytokiny, leukotrieny, interleukiny (zwłaszcza bardzo istotna dla funkcjonowania przeciwciał IgE interleukina 4), elastaza. Posiadają receptory wiążące IgE, czego konsekwencją jest ich rola w alergiach. W dużym stopniu odpowiadają za reakcje wobec pasożytów. Eozynofile po aktywacji uwalniają reaktywne formy tlenu, mediatory lipidowe, liczne cytokiny (w tym czynnik martwicy nowotworu, TNFα), czynniki wzrostu (różnicujący – TGFβ, płytkopochodny – PDGF), RNazy. Ponadto wydzielają główne białko zasadowe (MBP – major basic protein, działające jako cytotoksyna), białko kationowe eozynofilów (ECP – eosinophil cationic protein – rybonukleazę), neurotoksynę pochodną eozynofilów (również rybonukleaza) i peroksydazę eozynofilową. Ich aktywność skierowana jest szczególnie w kierunku zwalczania inwazji pasożytniczych oraz infekcji wirusowych.

Komórki dendrytyczne powstają początkowo podobnie jak makrofagi, lecz później inaczej się różnicują, czynnościowo i morfologicznie. Wykształcają szerokie, płatowate wypustki (stąd nazwa). Należą do komórek prezentujących antygen. Ich charakterystycznym przedstawicielem są komórki Langerhansa obecne w naskórku. Ich funkcja polega na tym, że po kontakcie z antygenem ulegają aktywacji i przemieszczają się do węzłów chłonnych (limfatycznych), gdzie wchodzą w interakcje z komórkami T oraz B. Komórki dendrytyczne posiadają tzw. receptory rozpoznające wzorce (PRR – pathogen recognition receptors), m.in. receptory typu toll-like; PRR odróżniają własne komórki organizmu od obcych (rozpoznawanie związane z patogenem, PAMP – pathogen-associated molecular pattern) oraz własne komórki od również własnych, ale uszkodzonych (rozpoznawanie związane z uszkodzeniem, DAMP – damage-associated molecular pattern). Po aktywacji odpowiedniego receptora komórka dendrytyczna przechodzi w formę dojrzałą i migruje do węzła chłonnego. Tam aktywują komórki T (pomocnicze i cytotoksyczne) oraz komórki B poprzez zaprezentowanie im antygenu wyciętego enzymatycznie z obcej komórki.

Limfocyty to komórki B i T (w tym NK – natural killer). Komórki B mają receptory, dzięki którym wiążą antygen i ulegają aktywacji. Aktywacja ma miejsce w śledzionie lub węzłach chłonnych, może odbywać się w sposób zależny albo niezależny od limfocytów T. Aktywowane komórki B różnicują się w komórki plazmatyczne i produkują przeciwciała. Istnieje kilka różnych typów komórek B: plazmatyczne, pamięci, regulujące, komórki B1 itd. Wśród komórek T wyróżnia się: cytotoksyczne, pomocnicze, komórki pamięci immunologicznej, regulujące. Do komórek T zalicza się także typ NK. Komórki cytotoksyczne bezpośrednio realizują odpowiedź komórkową – niszczą komórki obce. Podobnie jak NK realizują to w odniesieniu do tych komórek organizmu, które mają na powierzchni uszkodzony układ główny zgodności tkankowej (MHC – major histocompatibility complex) – tj. zainfekowanych wirusami oraz komórek nowotworowych. Komórki pomocnicze wspomagają funkcje innych limfocytów, ich różnicowanie, dojrzewanie i aktywację procesów zapalnych. Komórki pamięci przechowują informacje o znanych antygenach. Należą do nich komórki pamięci centralne, efektorowe, tkankowe, pamięci wirtualnej. Komórki regulujące odpowiadają m.in. za tolerancję immunologiczną (czyli brak reakcji na konkretny antygen, również własne antygeny organizmu).

Płytki krwi nie są komórkami, ale również wytwarzają, magazynują i uwalniają w odpowiedzi na obecność IgE liczne mediatory zapalenia, takie jak np. histamina, serotonina, adenozyna, tromboksan, płytkopochodny czynnik wzrostu. Regulują w dużym stopniu aktywność neutrofilów – ich zdolność do syntezy wielu substancji (reaktywnych form tlenu, integryn itd.). Biorą dzięki temu czynny udział m.in. w zabijaniu pasożytów.

W zależności od rodzaju mikroorganizmów atakujących organizm, aktywacji ulegają różne komórki. W przypadku infekcji bakteryjnych i grzybiczych najbardziej aktywne są neutrofile, ponadto monocyty, makrofagi oraz limfocyty T i B. Infekcje wirusowe wywołują reakcję komórek NK, Tc, B. Inwazje pasożytnicze ze strony pierwotniaków oraz robaków płaskich i obłych wymagają reakcji makrofagów, neutrofilów, eozynofilów, mastocytów, limfocytów Th, Tc, B i płytek krwi.

Część komórek należących do układu immunologicznego to składniki krwi zlokalizowane w łożysku naczyniowym. Reakcje zapalne z kolei rozwijają się często w tkankach łącznych – poza naczyniami. Dlatego aby spełnić swoje funkcje, komórki te muszą migrować z naczyń do tkanek. Jest to proces kilkuetapowy. Początkowo płynące w środkowym nurcie komórki ulegają marginacji – zbliżaniu się do ścian naczynia. Dzieje się to w drobnych żyłkach, gdzie nie ma mięśniówki gładkiej, a krew pozbawiona już została tlenu. Potem następuje toczenie się komórek po ścianach naczynia krwionośnego. Komórki śródbłonka naczyń na powierzchni mają różne związki chemiczne, w zależności od stanu otaczających tkanek. Obecność konkretnych substancji sprawia, że toczące się krwinki białe mogą ulec aktywacji, po której następuje ścisła adhezja. Komórka spłaszcza się i przylega do śródbłonka. Adhezja jest uzależniona od obecności komórkowych czynników adhezyjnych – białek należących do rodziny supergenów immunoglobulin. Są to np. integryny leukocytów, selektyny, które wiążą wybiórczo reszty węglowodanowe na leukocytach i śródbłonku. Wreszcie następuje diapedeza, czyli przechodzenie leukocytu pomiędzy komórkami śródbłonka do tkanek łącznych, które otaczają naczynie krwionośne, pod wpływem gradientu chemokin. Wtedy leukocyt może już zmierzać w kierunku obszaru objętego zapaleniem, kierowany czynnikami chemotaktycznymi, w czym pomagają enzymy trawiące struktury tkankowe przeszkadzające w ruchu.

Proces ten sprawia, że w przebiegu zapalenia wydzielane są takie czynniki, jak histamina czy serotonina: rozszerzające i rozszczelniające naczynia krwionośne. Ułatwia to diapedezę, a ponadto, dzięki temu do tkanek trafiają z krwi immunoglobuliny.

Opisując komórki biorące udział w reakcjach immunologicznych, wspomniano o różnych mechanizmach zabijania bakterii – zależnych i niezależnych od tlenu. W przypadku tych pierwszych czynnikiem niszczącym struktury komórkowe są reaktywne formy tlenu i azotu. Należą do nich: anion ponadtlenkowy O^2–, rodniki hydroksylowe, tlen atomowy, H₂O₂, syntetyzowany w śródbłonku naczyń i w neuronach oraz w makrofagach NO. Reaktywne formy tlenu niszczą błony komórkowe i inne struktury mikroorganizmów. Kolejną formą zabijania bakterii zależną od tlenu jest zastosowanie podchlorynów syntetyzowanych przy użyciu mieloperoksydazy przez neutrofile.

Mechanizmy niezależne od tlenu obejmują kilka grup substancji: enzymy lizosomalne, glikozydazy (m.in. lizozym), proteazy niszczą ściany i błony bakteryjne, natomiast defenzyny zaburzają funkcje błon komórkowych, a laktoferyna wpływa na metabolizm bakteryjny przez wyeliminowanie ze środowiska żelaza.

Kilkakrotnie wspomniano już o mediatorach zapalenia – substancjach wytwarzanych przez komórki biorące udział w reakcjach zapalnych, które kształtują te reakcje, wywołując odpowiedź ze strony innych komórek, tkanek i narządów. Mediatory stanowią liczną i różnorodną grupę substancji.

Cytokiny to duża grupa polipeptydów produkowane przez makrofagi, komórki tuczne, limfocyty, komórki śródbłonka, fibrocyty. Jako cząsteczki sygnalizacji międzykomórkowej zmieniają funkcje innych komórek i uczestniczą w komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Działają na docelowe komórki dzięki obecności na nich specyficznych receptorów. Należą do nich interleukiny (grupa 36 peptydów o bardzo różnorodnym działaniu), limfokiny (produkowane przez limfocyty, aktywują neutrofile i inne limfocyty), chemokiny (chemotaktyczne cytokiny), interferony (zaburzające replikację wirusów) oraz TNF. Można wyróżnić cytokiny prozapalne (znaczna większość) i przeciwzapalne (TGFβ, IL-10).

HMGB1 (amfoteryna, high mobility group box-1 protein) to w zasadzie białko chromatyny jądrowej, jednak w warunkach zapalenia jest wydzielane przez makrofagi i działa jak cytokina, mediując późną fazę zapalenia, wstrząsu endotoksycznego. Aktywuje odpowiedź zapalną, proliferację, migrację chemotaktyczną.

Mediatory lipidowe są eikozanoidami, a więc mają 20 atomów węgla w łańcuchu, i pochodnymi kwasu arachidonowego, który jest składnikiem błon komórkowych. Należą do nich następujące substancje:

• Prostaglandyny – posiadają w cząsteczce pierścień; po połączeniu z jednym z dziesięciu receptorów powodują m.in. zmianę średnicy naczyń krwionośnych, zmianę organizacji płytek krwi, wpływają na podwyższenie temperatury ciała. Powodują również wiele innych efektów, niezwiązanych z reakcjami zapalnymi.

• Prostacyklina – jest w zasadzie prostaglandyną o szczególnej aktywności w zapobieganiu aktywacji płytek i w rozszerzaniu naczyń krwionośnych.

• Tromboksan A – obkurcza naczynia krwionośne i aktywuje płytki, pozostając w równowadze z prostacykliną.

• Leukotrieny – wywołują chemotaksję i agregację neutrofilów, skurcz mięśniówki gładkiej, naczyń i oskrzeli.

• Lipoksyny – przejawiają wiele aktywności, m.in. hamują chemotaksję oraz syntezę reaktywnych form tlenu, przeciwciał i cytokin przez komórki układu immunologicznego.

Innymi eikozanoidami aktywnymi w procesach zapalnych są resolwina oraz eoksyna.

Wymienione pochodne kwasu arachidonowego powstają wskutek jego utlenienia przez lipooksygenazy i cyklooksygenazy (COX). Układ COX1 zlokalizowany jest w siateczce śródplazmatycznej, COX2 – indukowany w zapaleniu.

Czynnik aktywujący płytki (PAF – platelet-activating factor) jest fosfolipidem odpowiedzialnym za sygnalizację międzykomórkową, może jednak wywołać lub nasilić zapalenie bądź wykrzepianie i wzmożenie patologicznych reakcji immunologicznych. Jego wydzielenie bezpośrednio powoduje zmniejszenie obkurczenia naczyń krwionośnych, agregację płytek, spadek ciśnienia krwi, zwiększenie przyczepności leukocytów do śródbłonka, aktywację neutrofilów, pobudza metabolizm kwasu arachidonowego. Potencjalnie może doprowadzić do śmierci, np. przez nasilenie objawów astmy lub zbyt duże obniżenie ciśnienia krwi po wydzieleniu się w odpowiedzi na toksyny bakteryjne.

Aminy biogenne to adrenalina, noradrenalina, dopamina (są katecholaminami, pochodnymi tyrozyny), histamina, serotonina. Oddziałują na tkanki poprzez pobudzenie receptorów adrenergicznych α i β, dopaminowych D1 i D2, histaminowych H1, H2, H3, H4 oraz serotoninowych 5-HT1 do 7 (serotonina to 5-hydroksytryptamina, stąd skrót).

Histamina i serotonina rozszerzają naczynia krwionośne, obniżając ciśnienie, powodują wzrost przepuszczalności żyłek i skurcz oskrzeli. Histamina poprzez receptory H1 i H2 wpływa m.in. na mikrokrążenie (rozszerzanie naczyń) i skurcz oskrzeli, poprzez H4 – na chemotaksję mastocytów i inne (nieopisane jeszcze dokładnie) funkcje w reakcjach zapalnych, alergiach oraz innych stanach. W błonach śluzowych wywołuje: przekrwienie, obrzęk, wydzielanie śluzu, efekty neuronalne (wyciek z nosa, świąd, kichanie), a następnie –aktywację makrofagów, eozynofilów, zwiększenie wydzielania śluzu.

Neuropeptydy to duża grupa peptydów sygnałowych, które w układzie nerwowym funkcjonują jako neurotransmittery, ale wpływają również na reakcje zapalne. Należy zauważyć, że wspomniane wcześniej aminy biogenne także zaliczają się do neuropeptydów.

Wpływają one m.in. na naczynia krwionośne, rozszerzając je i zwiększając przepuszczalność (wazoaktywny peptyd jelitowy rozszerza zwłaszcza naczynia wieńcowe, ponadto hamuje aktywność komórek NK i zmniejsza syntezę immunoglobulin). Somatostatyna blokuje uwalnianie histaminy. Jednak na największą uwagę zasługuje tu substancja P, która odgrywa w zapaleniach kluczową rolę, pobudzając ekspresję większości cytokin.

Mediatory osoczowe to substancje należące do układu komplementu (dopełniacza), układu krzepnięcia, układu fibrynolizy i kinin. Komplement to grupa ponad 30 małych białek syntetyzowanych w początkowo nieczynnej formie, głównie w wątrobie. Po aktywacji (klasycznej – z wariantem lektynowym bądź alternatywnej) białka te uzupełniają działanie innych elementów układu immunologicznego (opsonizują patogeny, niszczą błony komórkowe, działają chemotaktycznie). W wyniku aktywacji układu dopełniacza powstają anafilotoksyny. Są to glikoproteiny, które wywołują rozszerzenie i wzrost przepuszczalności naczyń, skurcz mięśni gładkich i degranulację mastocytów. W razie dużego rozprzestrzenienia tej reakcji możliwym skutkiem jest ostra reakcja alergiczna.

Układ krzepnięcia umożliwia wiązanie mikroorganizmów łączące się z wykrzepianiem krwi; niektóre substancje szlaku krzepnięcia są jednocześnie czynnikami chemotaktycznymi dla fagocytów, niektóre mają też aktywność cytotoksyczną wobec mikroorganizmów, inne zwiększają przepuszczalność naczyń. Podobnie jest w przypadku układu fibrynolizy – należą do niego substancje zwiększające przepuszczalność i wchodzące w interakcje z układem dopełniacza (np. plazmina). Układ kinin i kalikrein jest stosunkowo słabo poznany, w jego skład wchodzą takie enzymy, jak kalikreiny, endopeptydazy, karboksypeptydazy i konwertaza angiotensyny. Białka te biorą udział w odczuwaniu bólu, regulacji ciśnienia tętniczego, ale również w wykrzepianiu i mechanizmach odpornościowych.

Rozwój zapalenia odbywa się na zasadzie sprzężenia zwrotnego dodatniego: kolejno dochodzą komórki wydzielające substancje, które powodują dołączanie kolejnych komórek. Najpierw wydzielane są mediatory szybko działające, takie jak histamina i bradykinina, następnie nowo syntetyzowane mediatory – prostaglandyny, leukotrieny; następuje napływanie, gromadzenie i aktywacja coraz większej liczby komórek. Po jakimś czasie muszą się więc włączyć mechanizmy hamujące procesy zapalne. Najważniejszym czynnikiem regulującym jest obecność antygenu. On zapoczątkowuje zapalenie, z jego wyeliminowaniem proces zapalny powinien wygasnąć.

Istnieją dwa podstawowe mechanizmy hamowania zapalenia: endogenna odpowiedź przeciwzapalna i odruchowe hamowanie zapalenia:

• Endogenna odpowiedź przeciwzapalna w zarysie polega na tym, że aktywowane komórki odpornościowe uwalniają fragmenty receptora dla TNFα, który wiąże prozapalny TNFα. Jednocześnie przeciwzapalne cytokiny IL-10 i TGFβ hamują uwalnianie TNFα, dzięki czemu następuje przecięcie szlaku pobudzania rozwoju zapalenia. Ponadto wydzielane w tym czasie tzw. hormony stresu – adrenalina, glikokortykoidy nadnerczowe – hamują syntezę cytokin prozapalnych.

• Odruchowe hamowanie zapalenia odbywa się z bezpośrednim udziałem układu nerwowego. Zapalenie aktywuje wstępujące neurony nerwu błędnego, wskutek czego następuje hamowanie uwalniania cytokinin poprzez cholinergiczny szlak przeciwzapalny (hamowanie prozapalnej aktywności w wątrobie, śledzionie, płucach, przewodzie pokarmowym). Drugi układ obejmuje przesyłanie informacji o zapaleniu do podwzgórza i jądra grzbietowego nerwu błędnego. Następuje stymulacja projekcji cholinergicznej, poprzez którą pobudzany jest tzw. humoralny szlak przeciwzapalny. Trzeci system regulacji zapalenia oparty na układzie nerwowym to reakcja na ból i stres spowodowane zapaleniem. Poprzez aktywację układu współczulnego hamowana jest aktywacja makrofagów, synteza cytokin i TNF.

■ Układ immunologiczny skóry

Skóra jako część powłoki wspólnej narażona jest na inwazję mikroorganizmów i innych antygenów. W związku z tym jest szczególnie dobrze zaopatrzona w komórki biorące udział w reakcjach odpornościowych.

Obok klasycznych komórek bezpośrednio z tymi mechanizmami powiązanych, takich jak komórki tuczne, makrofagi, neutrofile, bazofile, eozynofile, limfocyty T i B, również komórki skóry i naskórka odgrywają istotną rolę związaną z ochroną organizmu. Należą do nich komórki naskórka: keratynocyty, melanocyty, a zwłaszcza komórki Langerhansa oraz fibrocyty/fibroblastyskóry właściwej.

O funkcjach komórek Langerhansa, jako profesjonalnych komórkach dendrytycznych prezentujących antygen, wspomniano w poprzednim podrozdziale.

Wymienione komórki syntetyzują opisane powyżej mediatory zapalenia. Obok typowych mechanizmów związanych z przebiegiem reakcji zapalnych, w skórze substancje te wykazują pewne dodatkowe aktywności. Na przykład przeciwzapalna interleukina IL-10 powstaje w większym stężeniu w keratynocytach pod wpływem promieniowania UV, co działa immunosupresyjnie – przeciwzapalnie, a to zmniejsza zniszczenia tkanek będące konsekwencją reakcji zapalnych. Mediatorami zapalenia są również czynniki wzrostu wykazujące unikalne funkcje w tkankach budujących skórę (więcej informacji na ten temat zamieszczono w podrozdz. 7.12, ponieważ czynniki wzrostu jednocześnie są klasyfikowane jako hormony).

Funkcje immunologiczne skóry, siłą rzeczy związane z układem limfatycznym (limfocyty B i T zlokalizowane są właśnie w nim), dobrze w skórze rozwiniętym, są tak rozbudowane, że mówi się o nich jako osobnej części układu immunologicznego – SALT (skin-associated lymphoid tissue), część MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), stanowiącej połowę tkanek limfatycznych ciała.

Omawiając reakcje odpornościowe w kontekście funkcji i stanu skóry, należy zwrócić uwagę również na to, jakie efekty te reakcje mają dla samej skóry. Reakcje zapalne ukierunkowane są na eliminację patogenów, więc nie ulega wątpliwości, że są pożądane. Odbywa się to jednak kosztem często rozległych zniszczeń w tkankach, zwłaszcza łącznych, takich jak skóra. Konsekwencją jest przyspieszenie starzenia się skóry (rozumianego jako degradacji, upośledzenia struktury i funkcji). Chodzi tutaj zarówno o zwykły mechanizm zapaleń, jak i o zmianę aktywności układu odpornościowego pod wpływem różnych czynników związanych ze starzeniem się (degradacją) tkanek. Najczęściej wymieniane zewnątrzpochodne czynniki przyspieszające degradację skóry to ultrafiolet (UV) i palenie tytoniu. Większość ich efektów jest wywieranych na tkanki poprzez reaktywne formy tlenu oraz (czasem jednocześnie) właśnie poprzez układ odpornościowy.

Pod wpływem ultrafioletu w skórze powstają prozapalne interleukiny IL-1, IL-6 oraz IL-8. Jest to podstawa odczynu zapalnego powstającego po oparzeniu skóry w trakcie opalania się. Pobudzają one jednocześnie metabolizm makrofagów i neutrofilów w kierunku generowania reaktywnych form tlenu, które zdecydowanie mają wpływ na niszczenie tkanek; TGFα nasila namnażanie komórek, TNF proliferację hamuje, co wpływa modulująco na podziały komórkowe w naskórku, a jednocześnie – na zaburzenia barwnikowe, oddziałując na melanocyty.

Promieniowanie UV powoduje wzrost aktywności białka AP-1, które jest czynnikiem transkrypcyjnym zwiększającym ekspresję genów kodujących metaloproteinazy (MMP – matrix metalloproteinase). Metaloproteinazy przecinają cząsteczki kolagenu, co prowadzi do degeneracji kolagenu w skórze oraz zaburzenia struktury całej substancji międzykomórkowej, opartej na sieci włókien kolagenowych.

Aktywność immunologiczna skóry maleje z wiekiem. Jest to m.in. konsekwencją zmniejszania się aktywności receptorów Toll-like, zwłaszcza TLR1. Prowadzi to do większej podatności na choroby w starszym wieku.

Z drugiej strony, receptory Toll-like wpływają także na syntezę metaloproteinaz (degradujących kolagen i inne białka skóry), podobnie jak IL-1, IL-6, TNFα i TGFβ. Z kolei aktywność metaloproteinaz jest hamowana przez tkankowe inhibitory metaloproteinaz (TIMP – tissue inhibitor of metalloproteinase). Wydaje się więc, że aplikacja kosmetyków „przeciwstarzeniowych” (to określenie jest tłumaczeniem angielskiego anti-aging, zjawiska w kosmetologii zdecydowanie pseudonaukowego) zawierających TIMP powinna zmniejszać degradację kolagenu przez metaloproteinazy, podobnie jak pochodne witaminy A (retinoidy). One również są antagonistami receptorów Toll-like i białka AP-1, dzięki czemu powodują zmniejszenie ekspresji MMP.

U osób starszych następuje wzrost wydzielania przeciwzapalnej interleukiny IL-10, co również przyczynia się do potencjalnie większej podatności na infekcje i choroby nowotworowe. Z drugiej strony, jak już wspomniano, zmniejszenie nasilenia reakcji zapalnych ogranicza uszkadzanie tkanek. Kolejną zmianą postępującą z wiekiem jest zmniejszenie gęstości receptorów dla TGF oraz ich aktywności (poziomu ufosforylowania, zdolności do wiązania TGF itd.); TGF pobudza proliferację, więc skutkiem tych zmian jest spowolnienie namnażania się komórek (odnowy naskórka), spowolnienie gojenia się ran i pogorszenie skuteczności tworzenia blizny (zmniejszona synteza kolagenu i innych składników tkanki łącznej). Tu również można mówić o drugiej stronie opisywanego zjawiska: TGF pobudza powstawanie nowotworów. Osoby starsze są więc mniej na nie narażone niż młodsze.

Istnieje zatem (oczywiście) wiele kosmetyków zawierających TGFβ, który powinien pobudzać procesy regeneracji tkanek, stymulować fibroblasty, makrofagi, leukocyty, keratynocyty. Nie obserwuje się jednak żadnej skuteczności tych produktów, nigdy nie wykazano jej w badaniach naukowych (zapewnień i „badań” producentów nie można oczywiście brać pod uwagę). Ponadto, tego typu eksperymenty mogą budzić niepokój, ponieważ użycie TGF w warunkach laboratoryjnych najczęściej prowadzi do rozwoju nowotworów. Skrót TGF oznacza „transforming growth factor”, ale nie bez powodu często używa się rozwinięcia „tumor growth factor”. Skoro mowa o mediatorach zapalenia i nowotworach, przy tej okazji można wspomnieć, że UV, na wiele sposobów chroniący przed nowotworami, m.in. zwiększa stężenie TNF.

Omawiając związek immunologii ze skórą, warto zaznaczyć niezwykle istotną rolę witaminy D w mechanizmach związanych z odpornością. Chroni ona przed mikroorganizmami i nowotworami. Podstawowy mechanizm jej działania jest taki, że limfocyty T muszą związać aktywną formę witaminy D, kalcytriol, aby wykazywać aktywność skierowaną przeciwko mikroorganizmom i przeciwko komórkom nowotworowym. Jest to warunek konieczny, bez witaminy D limfocyty T są nieczynne. Dlatego też same komórki T wspomagają konwersję kalcydiolu (nieczynnej formy) w kalcytriol, dzięki ekspresji genu CYP27B1. Również keratynocyty wykazują podobną aktywność. Jak wiadomo, witamina D powstaje w skórze wyłącznie w obecności UV. Wchłanianie jej z przewodu pokarmowego jest dość ograniczone, za to pod wpływem UV powstaje jej dużo. W tym świetle (dosłownie) łatwo zrozumieć obserwacje opisywane w pracach przeglądowych dowodzące, że osoby unikające ekspozycji na ultrafiolet częściej zapadają na nowotwory.

Ponadto skóra wytwarza katelicydyny. Są to peptydy przypominające defensyny, niszczące komórki bakteryjne i wspomagające funkcje cytokin w reakcjach zapalnych. Aktywność katelicydyn jest kontrolowana przez witaminę D₃ (zwiększa ona ekspresję genu katelicydyn – to kolejny z wielu powodów, aby nie nadużywać filtrów UV: witamina D₃ powstaje po naświetleniu jej prekursora przez UV). Przeciwbakteryjne właściwości ma peptyd LL-37, który jest produktem rozpadu katelicydyn przez kalikreiny. Obecnie właśnie podwyższone stężenie katelicydyn wiąże się z rozwojem trądziku różowatego.