Читать книгу Doping w sporcie - Группа авторов - Страница 27

W organizmie tylko niewielka ilość T (ok. 2% u mężczyzn i 1% u kobiet) występuje w postaci wolnej, czyli aktywnej biologicznie – zdolnej do przyłączenia się do AR. Większość obecnego T związana jest z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormon binding globulin – SHBG) oraz z albuminami. Zdolność wiązania hormonów płciowych z SHBG jest tysiąc razy większa niż z albuminami. Ponieważ stężanie albumin we krwi jest niemal tysiąc razy większe niż stężenie SHBG, T w niemal takiej samej ilości związany jest z SHBG i z albuminami. Wiązanie hormonów płciowych przez białka chroni je przed szybkim metabolizmem, utrzymuje stabilne stężenie we krwi, ułatwia dystrybucję w całym organizmie. Zmiana budowy T celem tworzenia syntetycznych hormonów anaboliczno-androgennych zaburza ich zdolność do wiązania się z białkami, co powoduje ich większe stężenie w postaci wolnej. Stężenie SHBG obniża się wraz ze zmniejszeniem stężenia estrogenów i hormonów tarczycowych. Obserwowano również obniżenie SHBG po stosowaniu niektórych SAA, szczególnie stanozololu (obecnie jest on przeciwwskazany do stosowania u ludzi).

U mężczyzn T jest substratem do produkcji estrogenu (estradiolu). Estrogen jest produkowany z T przy użyciu enzymu – aromatazy. Enzym ten występuje w tkance tłuszczowej, wątrobie, gonadach, centralnym układzie nerwowym i mięśniach. Przy jego udziale następuje także konwersja innego androgenu (androstendionu) do estrogenu (estronu). Stężenie estrogenów w męskim organizmie jest niewielkie, jednak stosowanie SAA podatnych na działanie aromatazy powoduje wzrost stężenia tych hormonów i wiąże się z wystąpieniem objawów estrogenizacji, takich jak: retencja wody, ginekomastia, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej. Estrogeny u mężczyzn mają też korzystne działanie, w tym anaboliczne. Jednym z nich jest zwiększone zużycie glukozy przez mięśnie. Zwiększają one stężenie dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), niezbędnej do cyklu pentozowego, syntezującego m.in. kwasy nukleinowe wykorzystywane do syntezy mięśni. Udowodniono, że po uszkodzeniu mięśni w okresie regeneracji gwałtownie rośnie stężenie G6PD. Zaobserwowano również, że podanie T zwiększa stężenie G6PD, ale podanie T z inhibitorem aromatazy nie daje tego efektu.

Estrogeny odgrywają też istotną rolę w produkcji GH i IGF-1. Obserwowano, że u osób otrzymujących tamoksyfen (inhibitor estrogenowy) poziom IGF-1 znacznie się obniżał. W innych badaniach podawano T jednej grupie, co zwiększało stężenie GH i IGF-1, a drugiej grupie T z tamoksyfenem, co zmniejszało stężenie GH i IGF-1. Skutkiem działania estrogenów jest także zwiększenie ilości receptorów androgenowych – mechanizm ten został udowodniony w badaniach in vivo na szczurach. Estrogeny zwiększają aktywność serotoniny, głównego neurotransmitera odpowiedzialnego za żywotność oraz prawidłowy cykl snu i czuwania. Niskie stężenie estrogenów u mężczyzn, podobnie jak u kobiet w okresie menopauzy, może powodować uczucie zmęczenia i powodować zaburzenia snu. Dlatego stosowanie SAA niewrażliwych na działania aromatazy lub stosowanie inhibitorów aromatazy może powodować uczucie zmęczenia nazywane „zmęczeniem steroidowym”.

Testosteron podlega także przemianom na skutek działania 5-α-reduktazy (ryc. 4.1), pod wpływem której przekształca się w dihydrotestosteron (DHT). DHT ma czterokrotnie większą zdolność wiązania się z receptorami androgenowymi i aktywowania ich, co wiąże się z większym efektem klinicznym. Enzym 5-α-reduktaza występuje w dużych stężeniach w prostacie, skórze, skórze głowy, wątrobie i niektórych regionach ośrodkowego układu nerwowego. Niepożądane działanie androgenne DHT to trądzik i łysienie. Odgrywa on jednak istotną rolę w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – jak wspomniano wcześniej, w OUN występują liczne receptory androgenowe. Układ mięśniowy pozostaje w interakcji z OUN, dlatego nazywany jest układem nerwowo-mięśniowym. DHT umożliwia adaptację układu mięśniowego do wysiłku.

Rycina 4.1.

Przemiany testosteronu (T) pod wpływem działania aromatazy i 5-α-reduktazy. T może się wiązać bezpośrednio z receptorem androgenowym (AR). W tkankach docelowych, w których obecne są enzymy wewnątrzkomórkowe, T jest nieodwracalnie przekształcany przez enzym 5-α-reduktazę do dihydrotestosteronu (DHT), który ma większe powinowactwo do AR, lub przez aromatazę do estradiolu, który wiąże się z receptorem estrogenowym (ER). T i DHT w wyniku działania innych enzymów mogą być przekształcane również w słabsze androgeny, których nie uwzględniono na rycinie.

Na Liście substancji i metod zabronionych w sporcie WADA wymienia liczne przykłady endogennych SAA i ich metabolitów. Wydaje się, że oprócz T i DHT szczególnie istotne są nandrolon (19-nortestosteron – NA) i dehydroepiandrosteron (DHEA). Przez lata uważano, że NA w przyrodzie występuje naturalnie wyłącznie w organizmach niektórych zwierząt. Ale w latach 80. XX w. pojawiły się pierwsze doniesienia o naturalnej produkcji NA także u ludzi i jego metabolizmie w organizmie człowieka. Było to możliwe dzięki wprowadzaniu do analityki coraz bardziej czułych technik instrumentalnych, takich jak wysokorozdzielcza kapilarna chromatografia gazowa w połączeniu ze spektrometrią masową wysokiej rozdzielczości. Tym samym stało się możliwe oznaczanie w materiale biologicznym ekstremalnie niskich stężeń SAA (m.in. NA), a granica wykrywalności dla tych związków jest obecnie ponad sto razy niższa niż 20 lat temu. Doprowadziło to do odkrycia, że NA jest naturalnie wydalany z moczem zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Syntetyczne preparaty NA, poza stanozololem i metandienonem i kilkoma związkami z innych klas substancji zabronionych, należą do najpopularniejszych środków dopingujących.

Dehydroepiandrosteron produkowany jest z cholesterolu w warstwie siateczkowatej kory nadnerczy. Wykazuje cechy słabego androgenu oraz jest prekursorem innych hormonów płciowych. Stanowi pulę nieaktywnego prohormonu, który ulega konwersji do czynnych hormonów płciowych, a stopień tej konwersji zależy od wieku, płci, cech osobniczych. W organizmie kobiety DHEA ulega przekształceniu enzymatycznemu – poprzez androstendion i testosteron – do estrogenów (m.in. estradiolu). U mężczyzn szlak przemian DHEA prowadzi do syntezy silnie działających androgenów, w tym m.in. testosteronu. Nasilający się z wiekiem niedobór endogennego DHEA może być przyczyną dolegliwości psychicznych i fizycznych związanych z okresem menopauzy u kobiet i andropauzy u mężczyzn. Wpisując DHEA na listę WADA, założono, że sportowcy dążą do znacznego wzrostu wewnątrzkomórkowego testosteronu m.in. poprzez egzogenne podanie DHEA.