Читать книгу Doping w sporcie - Группа авторов - Страница 28

Od lat 60. XX w., kiedy to po raz pierwszy zarejestrowano syntetyczny SAA jako środek leczniczy, celem badaczy-chemików jest stworzenie steroidów o działaniu maksymalnie anabolicznym, bez komponenty androgenowej i estrogenowej. Jednak na razie nie udało się uzyskać czysto anabolicznych steroidów, ponieważ zarówno w mięśniach, jak i w tkankach androgennych są te same receptory androgenowe. Przy projektowaniu leków należało wziąć pod uwagę, że T, DHT i NA, przyjęte doustnie, były całkowicie metabolizowane przez wątrobę, nim dotarły do krążenia ogólnego. Problemem był także krótki okres półtrwania naturalnych hormonów, co wymagałoby częstych iniekcji. Pierwszym krokiem była zamiana atomu wodoru w pozycji 17α na atom węgla pod postacią grupy metylowej lub etylowej (alkilacja). Alkilacja zapobiega efektowi pierwszego przejścia i umożliwia doustne przyjmowanie syntetycznych SAA. Z kolei androgeny przyjmowane parenteralnie nie wymagają alkilacji, jednak aby podany domięśniowo SAA tworzył wolno uwalniający się depozyt, grupę hydroksylową w miejscu 17β poddano estryfikacji. Im dłuższy łańcuch estru, tym bardziej dany steroid jest rozpuszczalny w zawiesinie olejowej i tym wolniej uwalnia się z miejsca podania.

Rycina 4.2.

Możliwe modyfikacje testosteronu przy tworzeniu syntetycznych steroidówanaboliczno-androgennych.

Mimo że nie udało się zupełnie rozdzielić funkcji anabolicznej od androgennej syntetycznych SAA, osiągnięto pewien sukces. Każdy nowo stworzony związek z tej grupy (ryc. 4.2) jest poddawany badaniom na szczurach, według modelu wymyślonego przez Eisenberga i Gordona (1950). Według tej zasady bada się masę mięśnia dźwigacza odbytu przed podaniem syntetycznych SAA i po ich podaniu, w celu oceny działania anabolicznego. Z kolei dla określenia działania androgennego ocenia się masę pęcherzyków nasiennych lub brzusznej części prostaty. To tzw. wskaźnik miotroficzno-androgenny – im jest wyższy, tym większe działanie anaboliczne i mniejsze androgenne. Aby stworzyć SAA o dużym wskaźniku miotroficzno-androgennym, wykorzystano aktywność 5-α-redukazy. Jej stężenie jest małe w mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym, natomiast duże w tkankach androgennych. Dlatego idealnym hormonem byłby ten, który ma silne powinowactwo do AR, a poddany działaniu 5-α-reduktazy przekształca się w słabo działający metabolit. Przykładem takiego związku jest NA (19-nortestosteron). Ma on silne powinowactwo do receptorów androgenowych – w mięśniach wywołuje duży efekt kliniczny, natomiast w tkankach androgennych z dużym stężeniem 5-α-reduktazy ulega przekształceniu w metabolit 5α-dihydro-19-nortestosteron, o małym powinowactwie do AR – dlatego jego efekt androgenny jest mały (ryc. 4.3). Inne SAA, pochodne DHT, są niewrażliwe na działanie 5-α-reduktazy. Mają one zrównoważone działanie na mięśnie i tkankę androgenną, dlatego ich wskaźnik miotroficzno-androgenny jest wyższy niż T.

Rycina 4.3.

Schemat metabolizmu i działania nandrolonu w tkankach w zależnościod obecności 5-α-reduktazy. W mięśniach szkieletowych aktywność 5-α-reduktazyjest znikoma, dlatego nandrolon w postaci niezmienionej silnie wiąże sięz receptorem androgenowym, powodując efekt anaboliczny. W tzw. tkankachandrogennych nandrolon łatwo jest przekształcany przez 5-α-reduktazęw słabo działający metabolit, o dużo mniejszym powinowactwie do receptoraandrogenowego, który ulega kolejnym przemianom metabolicznym.