Читать книгу Doping w sporcie - Группа авторов - Страница 32

Dopingową alternatywą dla SAA są substancje zaklasyfikowane jako inne środki anaboliczne. Zalicza się do nich związki z grupy selektywnych modulatorów receptora androgenowego (ang. selective androgen receptor modulators – SARMs) – w tym m.in. andarynę, LGD-4033, enobosarm (ostarynę), RAD140 – oraz klenbuterol, tybolon, zeranol i zilpaterol.

4.2.1. Selektywne modulatory receptora androgenowego

Są grupą substancji o aktywności anabolicznej, stanowiącą przedmiot zainteresowania medycyny jako potencjalne środki terapeutyczne, zastępujące terapię hormonalną testosteronem. Znaczny postęp wiedzy na temat aktywacji i funkcji receptorów jądrowych, w tym receptora androgenowego, dostarczył molekularnych podstaw do projektowania i wprowadzenia nowej generacji selektywnych tkankowo cząsteczek. Ze względu na działanie anaboliczne pozbawione skutków niepożądanych, charakterystycznych dla popularnych SAA, związki te znalazły się również w kręgu zainteresowań sportowców. Choć pierwsze steroidowe SARMs opisano już w latach 40. XX w., wciąż są obiektem intensywnych badań. Do tej pory zsyntetyzowano kilkaset związków o różnych strukturach chemicznych. Ponieważ tkankowa selektywność cząsteczki względem receptora androgenowego jest głównym warunkiem działania SARMs, każdą substancję spełniającą to kryterium można zaliczyć do modulatorów receptora androgenowego, niezależnie od tego, czy jest ona agonistą czy antagonistą tegoż receptora. W sporcie znajdują zastosowanie związki o działaniu agonistycznym. Oczekuje się, że idealny selektywny modulator receptora androgenowego będzie miał wysokie powinowactwo do tegoż receptora, wysoką biodostępność przy podaniu doustnym, korzystny profil farmakokinetyczny (długi okres półtrwania) oraz wysoce selektywne działanie anaboliczne w tkankach docelowych, tj. w mięśniach i kościach.

Ze względu na strukturę, SARMs można podzielić na dwie grupy: steroidową (np. MK-0773, YK-11) i niesteroidową. Obecnie do grupy niesteroidowych SARMs zalicza się analogi arylopropionamidów (np. enobosarm, andaryna, ostaryna), dwupierścieniowe hydantoidy (np. BMS-564929), chinolony (np. LGD-2226, LGD-2941) oraz tetrahydrochinoliny (np. S-40503, S-101479).

Kluczowym aspektem w tworzeniu nowych substancji jest wysoka zmienność w wywoływaniu efektów anabolicznych na skutek niewielkich modyfikacji w strukturze chemicznej. Różne ligandy mogą zapoczątkować dużą liczbę różnych regulacji w różnych tkankach i komórkach. Rozwój badań nad SARMs daje możliwość opracowania nowych środków terapeutycznych o różnych profilach aktywności, ale stanowi jednocześnie pole do nadużyć w sporcie.

Mechanizm działania SARMs

Wykazują mechanizm działania zbliżony do mechanizmu działania SAA. Istotna różnica w działaniu SARMs wynika z wybiórczej aktywacji receptora androgenowego. Receptor androgenowy (AR) znajduje się w wielu rodzajach tkanek, zarówno w narządach płciowych, jak i poza nimi (np. mieszkach włosowych, gruczołach potowych, mięśniu sercowym, mięś-niach gładkich naczyń i przewodu pokarmowego, komórkach pęcherzykowych tarczycy i komórkach kory nadnerczy), a stymulacja egzogenna prowadzi do jego aktywacji w całym organizmie. Sygnalizacja hormonalna regulowana jest poprzez ekspresję różnych enzymów oraz aktywację białek regulatorowych–korepresorów i koaktywatorów. Obecność receptora prawie we wszystkich tkankach i narządach organizmu oraz możliwość reakcji krzyżowej z innymi receptorami steroidowymi ogranicza szerokie wykorzystanie steroidowych androgenów. Możliwość aktywacji AR w wybranych tkankach stanowi więc kluczowy aspekt w ograniczaniu działań niepożądanych pochodzenia androgennego.

Receptor androgenowy w formie niezwiązanej z ligandem znajduje się w cytoplazmie i połączony jest z białkami szoku cieplnego (ang. heat shock protein – HSP). W obecności cząsteczki sygnałowej powstający kompleks ligand–receptor modyfikuje ekspresję swoistych genów, przyłączając się w jądrze komórkowym do odpowiednich miejsc w DNA, do tzw. elementów odpowiedzi na androgeny (ang. androgen response element – ARE). Choć nie ma pełnych informacji na temat mechanizmów działania SARMs, ich selektywność może być związana z tkankowo specyficzną ekspresją białek regulacyjnych. Wpływ naturalnego liganda receptora androgenowego, testosteronu, wzmacniany jest w tkankach androgennych poprzez konwersję hormonu do silniej działającego metabolitu – dihydrotestosteronu (DHT), przy udziale 5-α-reduktazy. Natomiast niesteroidowe SARMs, ze względu na to, że nie są substratem dla 5-α-reduktazy, prawdopodobnie nie podlegają konwersji do DHT. Dodatkowo też nie są przekształcane przez aromatazę, co wyklucza je z działania estrogennego (aromatyzacja do estrogenów). Oznacza to, że w przeciwieństwie do pochodnych testosteronu nie są one przekształcane do aktywnych związków androgenowych lub estrogenowych, nie są też rozkładane w procesie metabolizmu steroidów.

Zastosowanie SARMs w medycynie

Obecnie żaden z SARMs nie uzyskał akceptacji jako środek terapeutyczny, jednak wiele z tych substancji znajduje się na etapie badań przedklinicznych lub klinicznych. Głównym celem terapeutycznym są schorzenia związane z osłabieniem lub utratą mięśni, tj. sarkopenia, kacheksja współistniejąca z chorobami nowotworowymi czy zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Dodatkowo SARMs mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu oparzeń, urazów sportowych, a także wspomagająco w atrofii mięśniowej lub osłabieniu wynikającym z procesów starzenia. Ze względu na swoją aktywność w tkance kostnej poprzez hamowanie rozwoju osteoklastów i stymulowanie osteoblastów mogą znaleźć zastosowanie w terapii osteoporozy – zwiększając gęstość mineralną kości i utrzymując masę kostną. Spadek stężenia androgenów we krwi uważa się za istotny czynnik współistniejący choroby Alzheimera. Nowatorski SARM NEP28 może mieć działanie protekcyjne w rozwoju tej choroby.

Działania niepożądane SARMs

Są ogólnie dobrze tolerowane przez organizm, dlatego często uważa się je za bezpieczniejsze od SAA i prohormonów. Wspólne zmiany w organizmie dla większości substancji typu SARMs dotyczą obniżenia stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) w surowicy oraz zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Badania kliniczne fazy I i II nad SARMs pierwszej generacji dały wynik w postaci obniżenia HDL i białka wiążącego hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin – SHBG), a także niewielkiego i krótkotrwałego wzrostu aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz alaninowej (AlAT). Istotne jest, że były to badania krótkotrwałe, trwające zaledwie trzy miesiące. Nie ma jednoznacznych dowodów uzyskanych w wieloletnich badaniach nad bezpieczeństwem SARMs oraz występowania innych niż wymienione działania niepożądane przy przewlekłym stosowaniu tych związków, choć sugeruje się również, że SARMs mogą w różnym stopniu przyczynić się do niepożądanych efektów charakterystycznych dla innych środków anabolicznych, tj. zaniku jąder, ginekomastii, wirylizacji, łysienia czy trądziku. SARMs opracowane w 1998 r. do tej pory nie uzyskały akceptacji jako środki terapeutyczne. Ponadto obecne na rynku suplementy diety posiadające w swoim składzie konkretne modulatory receptora androgenowego mogą, oprócz substancji deklarowanej, zawierać dodatkowe składniki o podobnym mechanizmie działania, jak również mogą być zanieczyszczone innymi związkami z tej samej grupy, co może utrudniać właściwą ocenę ich działania.

Potencjalne korzyści ze stosowania SARMs przez sportowców

Ze względu na swój silny potencjał anaboliczny w mięśniach i przypisywane im stosunkowo niegroźne działania niepożądane modulatory te stały się celem nadużyć w sportach sylwetkowych, siłowych i wytrzymałościowo-siłowych. W związku z tym od 2008 r. znajdują się na liście WADA. Do podstawowych korzyści płynących z ich stosowania należą: przyrost beztłuszczowej masy mięśniowej, utrata tkanki tłuszczowej oraz zwiększenie masy kostnej. W większości działania te potwierdzono w doświadczeniach na modelach zwierzęcych, ale podobne wyniki otrzymano także w badaniach klinicznych z wykorzystaniem kilku związków z grupy SARMs. Badania te dotyczyły jednak osób dotkniętych utratą mięśni z powodu choroby, nie przeprowadzono natomiast podobnych analiz na osobach zdrowych.

W celach dopingowych SARMs stosowane są jako pojedyncze substancje, a także w skojarzeniu z innymi środkami. Często związki te przyjmowane są w przerwach pomiędzy cyklami SAA, w celu podtrzymania osiągniętego efektu. Choć działanie SARMs polega głównie na stymulowaniu procesów syntezy w tkance mięśniowej, to najpopularniejsze modulatory, takie jak andaryna, ostaryna czy LGD-4033 (ligandrol), różnią się aktywnością anaboliczną, jak również czasem półtrwania oraz ogólnym wpływem na metabolizm. Andaryna charakteryzuje się krótkim czasem półtrwania (6 godzin), silnym działaniem lipolitycznym i relatywnie słabym efektem anabolicznym w porównaniu z podobną strukturalnie ostaryną, której czas półtrwania wynosi ok. 24 godzin i która wykazuje silniejsze działanie anaboliczne.

4.2.2. Inne związki o działaniu anabolicznym

Wśród przykładów substancji zabronionych WADA umieściła m.in. klenbuterol i zilpaterol. Mimo że są to agoniści receptora β₂-adrenergicznego, WADA nie umieściła ich w klasie S3, a w grupie innych środków anabolicznych. Związki te, przypuszczalnie poprzez aktywację kinazy białkowej A, zwiększają syntezę białka we włóknach mięśni szkieletowych, a ze względu na aktywację receptorów adrenergicznych także zmniejszają lipogenezę i zwiększają lipolizę w tkance tłuszczowej.

Innymi związkami z tej grupy są tybolon i zeranol. Zeranol jest półsyntetycznym niesteroidowym estrogenem, stosowanym głównie jako środek anaboliczny w medycynie weterynaryjnej (w Unii Europejskiej jego stosowanie w hodowli zwierząt jest zabronione od 1981 r.). Z kolei tybolon jest syntetycznym steroidem, pochodną 19-nortestosteronu, o słabym działaniu estrogennym, progestagennym i androgennym. Wykorzystywany jest w medycynie, w leczeniu objawów niedoboru estrogenu u kobiet lub zapobieganiu osteoporozie u kobiet po menopauzie. Warto wspomnieć, że związki z tej grupy są wykorzystywane do intensyfikacji tuczu zwierząt i mogą w sposób nieświadomy dla sportowca znaleźć się w jego organizmie (patrz rozdz. 27: „Doping nieświadomy”).

W latach 2015–2017 najczęstszym związkiem z grupy innych środków anabolicznych identyfikowanym w próbkach moczu sportowców był klenbuterol, a w dalszej kolejności ostaryna i tybolon. Odnotowano także pojedyncze przypadki, w których stwierdzono obecność takich substancji, jak LGD‐4033, RAD-140, raktopamina, andaryna, zilpaterol i zeranol.

Piśmiennictwo

1. Akita K., Harada K., Ichihara J. i wsp.: A novel selective androgen receptor modulator, NEP28, is efficacious in muscle and brain without serious side effects on prostate. Eur. J. Pharmacol. 2013; 720: 107–114.

2. Bednarska-Czerwińska A., Dąbkowska-Huć A., Skałba P.: Receptor androgenowy. Gin. Prakt. 2003; 11: 12–18.

3. Bhasin S., Jasuja R.: Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2009; 12(3): 232–240.

4. Chen J.: Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators. Mol. Interv. 2005; 5: 173–188.

5. Choi S.M., Lee B.M.: Comparative safety evaluation of selective androgen receptor modulators and anabolic androgenic steroids. Expert Opin. Drug Saf. 2015; 14: 1773–1785.

6. Gooren L.J., Bunck M.C.: Androgen replacement therapy: present and future. Drugs 2004; 64: 1861–1891.

7. Hackney A.C. (red.): Doping, performance-enhancing drugs, and hormones in sport. Elsevier & RTI International 2018.

8. Hinkle R.T., Hodge K.M.B., Cody D.B. i wsp.: Skeletal muscle hypertrophy and anti-atrophy effects of clenbuterol are mediated by the β₂-adrenergic receptor. Muscle Nerve 2002; 25: 729–734.

9. Kearbey J.D., Gao W., Narayanan R. i wsp.: Selective androgen receptor modulator (SARM) treatment prevents bone loss and reduces body fat in ovariectomized rats. Pharm. Res. 2007; 24: 328–335.

10. Narayanan R., Coss C.C., Dalton J.T.: Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol. Cell. Endocrinol. 2018; 465: 134–142.

11. Solomon Z.J., Mirabal J.R., Mazur D.J. i wsp.: Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. Sex. Med. Rev. 2019; 7: 84–94.

12. Van Wagoner R.M., Eichner A., Bhasin S. i wsp.: Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the Internet. JAMA 2017; 318: 2004–2010.