Читать книгу Doping w sporcie - Группа авторов - Страница 34

Celem stosowania wymienionych środków jest pobudzenie erytropoezy – wytwarzania krwinek czerwonych, aby zwiększyć ich całkowitą ilość (masę) i całkowitą masę zawartej w nich hemoglobiny (Hb), czyli nośnika tlenu, którego ilość jest jednym z czynników warunkujących zdolność do długotrwałych wysiłków fizycznych. Jeden gram ludzkiej Hb wiąże i przenosi 1,34 ml tlenu. Całkowita zawartość Hb we krwi zdrowego dorosłego mężczyzny wynosi 700–800 g (14–16 g/dl, czyli 140–160 g/l × 5 l krwi), a u kobiety 500–600 g (mniejsza objętość krwi i mniejsze stężenie Hb 13–15 g/dl). Zatem krew zdrowego mężczyzny jest w stanie związać i transportować ok. 1 l tlenu (kobiety – ok. 800 ml). Zwiększenie całkowitej zawartości Hb np. o 10% oznacza zwiększenie w takiej samej proporcji ilości transportowanego tlenu, a tym samym zdolności do długotrwałego tlenowego wysiłku fizycznego. Zdolność do transportu tlenu zależna od: 1) wydolności krążenia (rzut minutowy), 2) sprawności oddychania (maksymalna wentylacja minutowa i wymiana gazowa), 3) całkowitej zawartości Hb – odpowiada za 65–80% zdolności do długotrwałego tlenowego wysiłku fizycznego mierzonego maksymalnym poborem tlenu (VO_2max). Pozostałe 20–35% zależy od zdolności mięśni do poboru i wykorzystania tlenu (tj. zawartości mioglobiny, liczby mitochondriów, sprawności przemian tlenowych, czyli: predyspozycji genetycznych i wytrenowania!). W praktyce nie sposób jest uzyskać aż takie przyrosty VO_2max zależne od przyrostu całkowitej zawartości Hb. „Naturalny” wzrost zawartości Hb następuje przez trening wysokościowy (powyżej 1500 m n.p.m.) w warunkach rzeczywistych (góry) bądź symulowanych – np. hipoksję normobaryczną (w pomieszczeniu powietrze o normalnym ciśnieniu atmosferycznym, ale zmniejszonej zawartości tlenu, np. 16% zamiast normalnych 21%). Odbywa się to za pośrednictwem endogennej erytropoetyny (EPO), której wytwarzanie i wydzielanie stymulowane jest właśnie przez hipoksję. Regulacja odbywa się na poziomie transkrypcji. EPO jest wytwarzana głównie w nerkach (85% całej puli) przez wyspecjalizowane okołocewkowe fibroblasty. W hipoksji – niedotlenieniu nerek – dochodzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych nazywanych czynnikami indukowanymi przez hipoksję (ang. hypoxia-inducible factors – HIFs). Czynniki te indukują wiele genów, m.in. gen κ erytropoetyny (Epo gene). W normalnych warunkach (normoksja) GATA-2 i NF-κB blokują promotora Epo i prolylowa hydroksylaza HIF (HIF-PH) degraduje podjednostkę HIF-2α. Do pełnej aktywności hydroksylaza HIF wymaga dostępności co najmniej trzech elementów: 1) tlenu, 2) Fe²⁺, 3) α-ketoglutaranu.

Tabela 5.1. Erytropoetyny i środki wpływające na erytropoezę na Liście substancji i metod zabronionych w sporcie WADA

* W 2020 r. argon został usunięty z listy WADA.

** Od 2020 roku nazwa tej podgrupy brzmi: „Inhibitory sygnalizacji TGF-β”.

Rycina 5.1.

Schemat erytropoezy. Obniżone ciśnienie parcjalne tlenu (pO2) powodujeniedotlenienie nerek. Dochodzi wówczas do aktywacji czynników indukowanych przezhipoksję. W efekcie powstaje erytropoetyna (EPO). EPO wiąże się z receptorami EPOobecnymi na komórkach tworzących kolonie linii erytrocytów (ang. colony–forming unit-erythroid – CFU-E), proerytroblastach i erytroblastach zasadochłonnych(bazofilnych), zapobiegając apoptozie tych komórek progenitorowych(prekursorowych). Erytroblasty na skutek stymulacji erytropoetyną uwalniają takżeerytroferon, który działa supresyjnie na syntezę hepcydyny w wątrobie, umożliwiajączwiększone przyswajanie żelaza niezbędnego do erytropoezy. Następuje zwiększeniecałkowitej liczby krwinek czerwonych i całkowitej masy zawartej w nich hemoglobiny(Hb), a tym samym poprawa utlenowania tkanek.

W hipoksji zmniejsza się aktywność tlenozależnej HIF-PH, co prowadzi do stabilizacji HIF-2α, umożliwia jego dimeryzację z podjednostką HIF-1β i transkrypcję Epo. W efekcie powstaje białko EPO składające się ze 165 aminokwasów i zawierające ostatecznie cztery łańcuchy oligosacharydowe. Masa cząsteczkowa takiej EPO wynosi ok. 34 kDa, z czego 35–40% stanowią glikany. N-glikozylacja (trzy łańcuchy) ma znaczenie dla aktywności biologicznej EPO. Główną funkcją EPO, wynikającą z jej nazwy, jest stymulacja erytropoezy, czyli zwiększanie całkowitej liczby krwinek czerwonych i całkowitej masy zawartej w nich Hb (ryc. 5.1). Pobudzanie erytropoezy odbywa się na poziomie transkrypcji, więc wymaga czasu (kilkudziesięciu godzin). „Prawie natychmiastowe” efekty, zwłaszcza „farmakologicznych” erytropoetyn wynikają z ich działania zmniejszającego reabsorpcję sodu (zmniejszanie aktywności układu renina–angiotensyna–aldosteron – RAA, czyli nieznaczny hipoaldosteronizm hiporeninowy), co skutkuje zwiększoną diurezą, zmniejszeniem objętości osocza i „poprawą” morfologii krwi obwodowej bez rzeczywistego zwiększenia liczby erytrocytów i całkowitej masy hemoglobiny (ang. total hemoglobin mass – tHb). Inne (plejotropowe) działania EPO wynikają raczej z jej rzeczywistego erytropoetycznego działania i związanej z tym poprawy utlenowania tkanek. Istotne jest to, że EPO pobudza erytroblasty (prekursory erytrocytów) nie tylko do podziału, lecz także do syntezy i wydzielania erytrofrerronu – białka ograniczającego syntezę hepcydyny, czyli głównego ogranicznika wykorzystania żelaza do syntezy hemoglobiny.