Читать книгу Choroby nerek. Kompendium - Группа авторов - Страница 13

Szacuje się, że u zdrowych osób po 40. r.ż. dochodzi do fizjologicznego zmniejszenia przesączania kłębuszkowego o ok. 1 ml/min/1,73 m²/rok. U chorych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) utrata czynności nerek następuje średnio 2 razy szybciej, a wiele współistniejących chorób i zaburzeń ją nasila.

Na czynność wydalniczą nerek u chorych z PChN niekorzystnie wpływają przede wszystkim nadciśnienie tętnicze i cukrzyca, które są często wyjściową przyczyną choroby. Zaburzenia typowe dla pacjentów z chorobami nerek, takie jak niedokrwistość czy kwasica metaboliczna, są niezależnymi czynnikami progresji PChN. Także styl życia chorych może mieć wpływ na postęp choroby.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze jest najczęściej występującą w populacji ogólnej chorobą przewlekłą: dotyczy co trzeciej osoby dorosłej. U chorych z PChN częstość występowania nadciśnienia tętniczego zależy od zaawansowania choroby (od 36% w 1. stadium choroby do > 80% w stadium 4. i 5.) [1].

Należy pamiętać, że czynniki etiologiczne choroby nerek, takie jak zwężenie tętnicy nerkowej, nefropatia cukrzycowa czy wielotorbielowatość nerek, w większym stopniu predysponują do nadciśnienia tętniczego w tej grupie chorych [1]. W wielu badaniach wykazano, że nadciśnienie tętnicze jest niezależnym czynnikiem progresji PChN. W metaanalizie 9 dużych badań wykazano, że szybkość progresji choroby zależy od wartości ciśnienia tętniczego [2].

Docelowe wartości ciśnienia tętniczego u chorych z PChN są przedmiotem kontrowersji. W metaanalizie badań interwencyjnych wskazano, że występuje U-kształtna zależność między osiąganymi wartościami ciśnienia tętniczego a postępem niewydolności nerek u chorych z PChN i białkomoczem. Biorąc pod uwagę wyniki badań klinicznych i analiz post hoc [United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial (IDNT), Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD), Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)], wytyczne polskich i europejskich towarzystw nadciśnienia tętniczego sugerują u chorych z nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową docelowe wartości ciśnienia tętniczego < 130/80 mm Hg. Dla chorych z nadciśnieniem tętniczym i niecukrzycową PChN wytyczne zalecają wartości < 140/90 mm Hg, niezależnie od występowania białkomoczu. Podstawą zaleceń były badania: MDRD, African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) i Ramipril Efficacy in Nephropathy 2 (REIN-2), w których wykazano, że obniżanie ciśnienia tętniczego < 130/80 mm Hg wiąże się z niekorzystnym wpływem na progresję choroby nerek i ryzyko powikłań chorób układu krążenia. W niedawno opublikowanych wynikach badania Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) wskazano korzystny wpływ obniżania ciśnienia tętniczego < 120/80 mm Hg na przeżywalność, także w podgrupie chorych z PChN [2]. Wyniki tego badania stały się podstawą opracowania wytycznych amerykańskich towarzystw zajmujących się nadciśnieniem tętniczym.

Cukrzyca

Cukrzyca jest jedną z głównych przyczyn PChN i czynnikiem, który nasila jej progresję. Mechanizmy doprowadzające do uszkodzenia nerek w cukrzycy typu 2 są bardziej złożone niż w cukrzycy typu 1. Oprócz hiperglikemii i związanych z nią zaburzeń często współistnieją: otyłość, nadciśnienie tętnicze, hiperurykemia, insulinooporność, nasilenie procesów zapalnych i stresu oksydacyjnego. Wczesnym nerkowym markerem biologicznym mikroangiopatii jest wystąpienie i progresja albuminurii. Pierwszym działaniem zapobiegającym mikroangiopatii jest kontrola glikemii [3]. Normalizacja glikemii może hamować zmniejszanie się eGFR i opóźnić progresję choroby do stadium schyłkowej niewydolności nerek, zwłaszcza jeżeli skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego rozpoczęto we wczesnych stadiach PChN [4].

W badaniu Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), przeprowadzonym w grupie chorych na cukrzycę typu 1 wykazano, że intensywne leczenie hiperglikemii zmniejsza częstość występowania mikroalbuminurii i białkomoczu odpowiednio o 39% i 54% [3]. W badaniu UKPDS 33 obejmującym chorych z cukrzycą typu 2 wykazano, że obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) o 1% zmniejsza ryzyko powikłań mikronaczyniowych o 37%. W badaniu Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) wykazano, że intensywne postępowanie farmakologiczne (HbA1c < 6,5%) zmniejszyło ryzyko wystąpienia cukrzycowej choroby nerek (mniejsze ryzyko mikro- i makroalbuminurii odpowiednio o 9% i 30%), pogorszenia czynności wydalniczej nerek (o 21%) i osiągnięcia stadium schyłkowej niewydolności nerek (o 65%). Nawracające incydenty hipoglikemii, będące powikłaniem intensyfikacji leczenia, pogarszają jakość życia chorych, ale mogą również predysponować do wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaburzeń rytmu serca i nagłego zgonu.

W badaniu ACCORD intensywne postępowanie farmakologiczne (HbA1c < 6,0%) istotnie zmniejszyło ryzyko wystąpienia mikro- i makroalbuminurii w grupie 10 251 osób z cukrzycą typu 2, jednak zwiększało śmiertelność w grupie leczonej intensywnie. Aktualne wytyczne zalecają HbA1c < 7%, jednak w przypadku krótkotrwałej cukrzycy typu 2 lub cukrzycy typu 1 zaleca się HbA1c < 6,5%, a u osób starszych i ze znacznymi powikłaniami narządowymi < 8%.

W leczeniu cukrzycy u chorych z PChN należy także zwrócić uwagę na preferowane grupy leków przeciwnadciśnieniowych, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensyny, blokery receptora aldosteronu oraz leki przeciwcukrzycowe, przede wszystkim inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (tzw. flozyny) i leki inkretynowe (agoniści GLP-1, inhibitory DPP-4).

Kwasica metaboliczna

Kwasica metaboliczna jest częstym powikłaniem PChN. Jej główną przyczyną u chorych z PChN jest zbyt małe wytwarzanie wodorowęglanów względem ilości kwasów spożywanych w posiłkach i wytwarzanych endogennie.

Częstość występowania kwasicy metabolicznej u chorych z PChN waha się od 2% do 13% w 3. stadium do 37% w 5. stadium. Wykazano, że w wyniku zwiększonego katabolizmu białek kwasica metaboliczna uczestniczy w patogenezie zespołu niedożywienie–zapalenie–miażdżyca (malnutrition, inflammation, artherosclerosis, MIA).

W niektórych badaniach wykazano, że u chorych z PChN kwasica metaboliczna wpływa na zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej. Zaobserwowano również, że u chorych po przeszczepieniu nerki kwasica metaboliczna wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia masy kostnej. Obniżone stężenie wodorowęglanów we krwi wpływa także niekorzystnie na mięśnie szkieletowe. W kilku badaniach obserwacyjnych sugerowano, że obniżone stężenie HCO₃^– we krwi jest niezależnym czynnikiem ryzyka progresji PChN [4]. Ryzyko progresji PChN jest znaczne u chorych ze stężeniem wodorowęglanów we krwi < 22 mmol/l. Wyniki badań obserwacyjnych u chorych z PChN wskazują, że kwasica metaboliczna wiąże się z większym ryzykiem zgonu w przypadku stężenia HCO₃^– we krwi < 23 mmol/l [4]. W wielu badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z PChN wykazano nefroprotekcyjne właściwości środków alkalizujących (takich jak wodorowęglan sodu i cytrynian sodu) oraz tzw. diety alkalizującej.

Niedokrwistość

Niedokrwistość jest częstym zaburzeniem u chorych z PChN. Jej głównymi przyczynami są niedobory żelaza i erytropoetyny oraz upośledzoną reakcją na działanie erytropoetyny. Istotną przyczyną śmierci u chorych z niedokrwistością i PChN jest tzw. zespół sercowo-nerkowy z niedokrwistością (cardio-renal anemia syndrome, CRAS).

W prospektywnym badaniu kohortowym CKD-ROUTE Iimori i wsp. przeanalizowali dane 951 niedializowanych pacjentów z PChN i niedokrwistością. Śmiertelność z przyczyn ogólnych oraz sercowo-naczyniowych była u chorych z niedokrwistością większa w porównaniu z grupą kontrolną [5]. Wprowadzone do leczenia czynniki stymulujące erytropoezę (erythropoiesis-stimulating agents, ESAs) miały korzystny wpływ na przeżywalność i jakość życia chorych z PChN.

W 4 dużych randomizowanych badaniach klinicznych, w odróżnieniu od badań obserwacyjnych, wykazano jednak niekorzystny wpływ intensywnego leczenia niedokrwistości u chorych z PChN. W badaniach Normal Hematocrit Study (NHCT), Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency (CHOIR), Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment (CREATE) oraz Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) wykazano, że zbyt intensywne leczenie niedokrwistości w celu uzyskania wyższych docelowych stężeń hemoglobiny we krwi zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej, udaru mózgu i innych powikłań chorób układu krążenia. Towarzystwa nefrologiczne sugerują docelowe stężenie hemoglobiny u chorych z PChN leczonych ESA 11–12 g/dl.

Hiperurykemia

Hiperurykemia u chorych z PChN jest wynikiem zmniejszonego klirensu kwasu moczowego. W wielu badaniach obserwacyjnych wykazano, że zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy pozwala przewidzieć rozwój i progresję PChN w różnych populacjach chorych. Dane uzyskane z badań na modelach zwierzęcych wskazują, że hiperurykemia przyspiesza progresję choroby nerek poprzez mechanizmy związane ze zmianami naczyniowymi i nadciśnieniem. W grupie hiperurykemicznych szczurów obserwowano przerost nerek, nasilone stwardnienie kłębuszków nerkowych oraz zwłóknienie śródmiąższowe.

W retrospektywnym badaniu obejmującym 324 pacjentów ze zmniejszoną masą nerek Galán i wsp. wykazali, że hiperurykemia występowała częściej u pacjentów z szybszą progresją choroby nerek w porównaniu z grupą o mniej nasilonej progresji (odpowiednio 33% i 49%) [6].

W kohortowym badaniu obserwacyjnym obejmującym 900 zdrowych osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym Bellomo i wsp. wykazali, że stężenie kwasu moczowego w surowicy jest niezależnym czynnikiem ryzyka pogorszenia czynności nerek. Wyższe stężenie kwasu moczowego w surowicy wiązało się z większym prawdopodobieństwem obniżenia eGFR.

W eksperymentalnym badaniu interwencyjnym obniżenie stężenia kwasu moczowego za pomocą allopurynolu u myszy z cukrzycą doprowadziło do zmniejszenia albuminurii oraz uszkodzeń cewkowo-śródmiąższowych [7].

Otyłość i zespół metaboliczny

Otyłość i zespół metaboliczny wiążą się ze zwiększonym ryzykiem występowania nadciśnienia tętniczego, chorób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy typu 2.

W metaanalizie obejmującej 25 badań kohortowych, 3 badania przekrojowe i 19 badań kliniczno-kontrolnych Wang i wsp. potwierdzili, że otyłość zwiększa ryzyko PChN w populacji ogólnej. W porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała ryzyko wystąpienia PChN u osób z nadwagą i otyłością było większe odpowiednio o 40% i 83%.

Otyłość u kobiet wiązała się z większym ryzykiem PChN niż otyłość u mężczyzn [8]. W innym badaniu wykazano, że u osób bez cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego ryzyko wystąpienia PChN było 3 razy wyższe, jeśli w 20. r.ż. miały nadwagę.

Otyłość wpływa na rozwój i progresję PChN (przy współwystępowaniu cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego i miażdżycy) nie tylko pośrednio, lecz także bezpośrednio. Udowodniono, że otyłość brzuszna jest związana z gorszym profilem hemodynamicznym nerek. Zwiększona ilość tkanki tłuszczowej przyczynia się do rozrostu mezangium i zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego nerek, skutkując hiperfiltracją i w konsekwencji białkomoczem oraz stwardnieniem kłębuszków nerkowych.

Bezpośredni wpływ nadmiaru tkanki tłuszczowej na rozwój i progresję PChN wynika z endokrynnej aktywność tkanki tłuszczowej wytwarzającej m.in.adiponektynę, leptynę i rezystynę. W badaniu in vitro wykazano, że podanie leptyny w hodowli szczurzych komórek mezangium powoduje ich przerost. Infuzja leptyny u szczura prowadzi do proteinurii, stwardnienia kłębuszków nerkowych i zwłóknienia nerek. Metaanaliza 13 badań oceniających wpływ zmniejszenia masy ciała na czynność nerek m.in. u pacjentów z cukrzycą, wykazała, że obniżenie masy ciała o każdy kilogram zmniejszało białkomocz i albuminurię odpowiednio o 110 mg i 1,1 mg [9].

Niewłaściwa dieta

Dieta jest również istotnym czynnikiem progresji PChN. Dieta z dużą zawartością białka (> 1,2 g/kg m.c./d) wpływa niekorzystnie na postęp PChN. Duża podaż białka w diecie prowadzi do zwiększenia ciśnienia w kłębuszku, hiperfiltracji, a następnie jego uszkodzenia i włóknienia.

Także dieta z dużą zawartością soli kuchennej wpływa niekorzystnie na progresję PChN. Nadmierna podaż sodu powoduje hiperfiltrację i białkomocz. W randomizowanym badaniu interwencyjnym wykazano zmniejszenie ryzyka powikłań chorób układu krążenia i spowolnienie progresji PChN po zastosowaniu diety z ograniczoną zawartością soli [10].

Chorzy z PChN powinni unikać pokarmów bogatych w fosforany. W prospektywnych badaniach Chronic Renal Insufficiency Standards Implementation Study (CRISIS) i Primary Prevention Parameters Evaluation (PREPARE) wykazano, że wyższe stężenie fosforanów w surowicy wiąże się z szybszą progresją PChN i zwiększonym ryzykiem zgonu.

Palenie papierosów

Według badania NATPOL 2011 do palenia papierosów przyznaje się 27% Polaków. Palenie tytoniu jest znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia PChN u chorych z cukrzycą.

W badaniu Framingham obserwowano niekorzystny wpływ palenia papierosów na wystąpienie albuminurii także u chorych bez cukrzycy.

Metaanaliza 15 badań kohortowych wykazała zwiększenie u palaczy o > 30% ryzyka zachorowania na PChN, a ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek – prawie dwukrotnie. W badaniach obserwacyjnych wykazano przyspieszenie progresji PChN u palących z nefropatią cukrzycową, nefropatią IgA i pierwotną nefropatią błoniastą. Przyjmuje się, że palenie papierosów nasila dysfunkcję śródbłonka, procesy zapalne, stres oksydacyjny, prowadząc do stwardnienia kłębuszków nerkowych i zaniku cewek. Badania in vivo sugerują, że nikotyna może nasilać proliferację komórek mezangialnych i zwiększać produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej. Ponadto wykazano, że glikotoksyny występujące w dymie tytoniowym mogą nasilać wytwarzanie zaawansowanych produktów glikacji (advanced glycation end-products, AGE), co nasila przepuszczalność naczyń i sprzyja niekorzystnym zmianom naczyniowym w kłębuszku. Poza tym palenie tytoniu wiąże się z opornością na insulinę, a insulinooporność jest niezależnym czynnikiem postępu PChN i albuminurii. Zaprzestanie palenia papierosów zmniejsza ryzyko wystąpienia PChN, ale ryzyko populacyjne jest osiągane dopiero po 10 latach.

Inne czynniki

Progresję PChN przyspieszają także leki nefrotoksyczne, nawracające zakażenia układu moczowego, przewlekłe lub nawracające zakażenia ogólnoustrojowe, przerost gruczołu krokowego oraz wszystkie czynniki ryzyka wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek.

Podsumowanie

Czynniki takie jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, otyłość, hiperurykemia, kwasica metaboliczna, niewłaściwa dieta oraz palenie papierosów, a także inne choroby współistniejące mogą przyspieszyć progresję przewlekłej choroby nerek oraz wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych. Przewlekła choroba nerek i powikłania sercowo-naczyniowe często są wiodącą przyczyną przedwczesnej śmierci chorych.

Piśmiennictwo

1. Tedla FM, Brar A, Browne R i wsp. Hypertension in chronic kidney disease: navigating the evidence. Int J Hypertens 2011; 2011: 132405.

2. Valika A, Peixoto AJ. Hypertension management in transition: from CKD to ESRD. Adv Chronic Kidney Dis 2016; 23: 255–61.

3. Kujawa-Szewieczek A, Piecha G, Więcek A. Przewlekła choroba nerek u chorych na cukrzycę typu 2. Diabetol Klin 2012; 6: 223–32.

4. Ortega LM, Arora S. Metabolic acidosis and progression of chronic kidney disease: incidence, pathogenesis, and therapeutic options. Nefrologia 2012; 32: 724–30.

5. Iimori S, Naito S, Noda Y i wsp. Anaemia management and mortality risk in newly visiting patients with chronic kidney disease in Japan: The CKD-ROUTE study. Nephrology (Carlton) 2015; 20: 601–8.

6. Galán I, Goicoechea M, Quiroga B i wsp. Hyperuricemia is associated with progression of chronic kidney disease in patients with reduced functioning kidney mass. Nefrologia 2018; 38: 73–8.

7. Kosugi T, Nakayama T, Heinig M i wsp. Effect of lowering uric acid on renal disease in type 2 diabetic db/db mice. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297: 481–8.

8. Wang Y, Chen X, Song Y i wsp. Association between obesity and kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008; 73: 19–33.

9. Afshinnia F, Wilt TJ, Duval S i wsp. Weight loss and proteinuria: systematic review of clinical trials and comparative cohorts. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 1173–83.

10. McMahon EJ, Bauer JD, Hawley CM i wsp. Randomized trial of dietary sodium restriction in CKD. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 2096–103.