Читать книгу Choroby nerek. Kompendium - Группа авторов - Страница 14

W klasycznym ujęciu układ immunologiczny nazywany jest układem odpornościowym. Nazwa „odpornościowy” wskazuje na jego funkcję, która polega na zniszczeniu „obcego”, „nieznanego”, „szkodliwego”, czyli nie tylko wszystkich czynników infekcyjnych, lecz także komórek nowotworowych i martwych komórek własnych. Jeżeli odpowiedź układu odpornościowego na czynniki infekcyjne jest nieskuteczna, dochodzi do ich niekontrolowanego rozwoju. Jeżeli natomiast odpowiedź jest zbyt nasilona, pojawia się reakcja zapalna nieadekwatna do wywołującego ją czynnika, co warunkuje określony stan kliniczny.

W kolejnych latach doprecyzowano funkcję układu odpornościowego, a właściwie dodano niezbędny warunek jego skutecznego działania: nie może reagować z tkankami własnymi organizmu. Jeżeli warunek ten nie jest spełniony, dochodzi do rozwoju w organizmie stanów patologicznych, które określa się jako „autoagresję” lub „autoimmunologię”.

W ostatnich 20 latach zwrócono uwagę, że wybrane czynniki należące do układu immunologicznego uczestniczą w funkcjonowaniu praktycznie wszystkich narządów człowieka, a mediatory, wcześniej przypisywane właściwie wyłącznie komórkom immunologicznie kompetentnym, wykorzystywane są w komunikacji między wieloma typami komórek, nawet tymi, które nie są klasycznie zaliczane do układu immunologicznego. Na przykład komórki kościogubne są analogiczne do makrofagów, ponieważ pochodzą z linii monocytów, komórki tłuszczowe produkują do 30% krążącej we krwi interleukiny-6 (IL-6), komórki wątroby produkują białka ostrej fazy, a β₂-makroglobulina silnie wiąże transformujący czynnik wzrostu β (transforming growth factor β, TGF-β). W nerce komórki cewki proksymalnej mogą produkować cytokiny i czynniki wzrostu, które w mechanizmie autokrynnym nasilają gojenie, ale także wywołują włóknienie tkanki śródmiąższowej nerki. Komórki śródbłonka komunikują się z komórkami mięśni gładkich warstwy środkowej naczynia dzięki interleukinie 1 (IL-1), czynnikowi martwicy nowotworu α (tumor necrosis factor α, TNF-α), TGF-β i wielu innym mediatorom zwyczajowo przypisywanym układowi immunologicznemu. Cystatyna C, wykorzystywana do określenia filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate, eGFR), funkcjonalnie jest inhibitorem katepsyny B i L (proteolitycznych enzymów serynowych) oraz kaspaz. Dlatego pomiar eGFR przy zastosowaniu cystatyny C w przebiegu zapalenia, w chorobie nowotworowej, po urazie, a także w wielu innych sytuacjach klinicznych nie jest wiarygodny.

Nazwa „interleukina” historycznie pochodzi od wyrazów inter (między) i leukina (krwinka biała). Pierwotnie wskazywała, że jest to czynnik przekazujący sygnały wyłącznie pomiędzy krwinkami białymi. Obecnie wiadomo, że rola interleukin jest bardziej zróżnicowana i że przenoszą one sygnały pomiędzy różnymi komórkami, niekoniecznie pochodzącymi z układu immunologicznego. Dlatego dziś interleukiny określa się mianem cytokin.

Na aktywację i funkcję układu immunologicznego wpływa wiele procesów. Trudno jest wskazać proces zachodzący w organizmie człowieka, który nie zmieniałby działania układu immunologicznego. Na przykład po wysiłku fizycznym stężenie we krwi wielu cytokin wzrasta. Stężenie IL-6 po biegu maratońskim może być nawet 100-krotnie wyższe niż w spoczynku.

Z uwagi na znaczący rozwój wiedzy dotyczącej układu immunologicznego i jego roli w zdrowiu oraz chorobie immunologia kliniczna stała się samodzielną specjalnością lekarską, a podstawowy podręcznik doczekał się 5 wydań i ma objętość ponad 1200 stron. Jednocześnie z podręczników nefrologii zniknęło wprowadzenie do immunologii, a odpowiednie odnośniki znalazły się w poszczególnych rozdziałach. Na przykład w „Brenner and Rector’s the kidney” (Elsevier) z 2016 r. oraz w najnowszym podręczniku „Comprehensive clinical nephrology” (Elsevier) z 2019 r. nie ma już oddzielnych rozdziałów poświęconych immunologii klinicznej.

Redaktorzy „Chorób nerek. Kompendium” zdecydowali o włączeniu do książki krótkiego wprowadzenia do immunologii, nastawionego na wybrane aspekty kliniczne, które w nefrologii mogą mieć istotne znaczenie. Dlatego ten rozdział należy traktować nie jako streszczenie podręcznika immunologii, a jako zbiór uwag, które mogą pomóc zrozumieć patogenezę, objawy kliniczne i leczenie wybranych chorób nerek.

Terminy wykorzystywane do opisu patogenezy nefropatii błoniastej (membranous nephropathy, MN) można przywołać jako swoisty wstęp do niniejszego opracowania: HLA-DQA1, IgG4, PLA2R (receptor fosfolipazy A2), MBL (lektyna wiążąca mannozę: mannose-binding lectin, MBL). Należy je odczytywać w następujący sposób: u osoby z predyspozycją genetyczną dochodzi do wytworzenia przeciwciał klasy IgG4 anty-PLA2R, po czym MBL aktywuje dopełniacz (IgG4 praktycznie nie aktywuje dopełniacza drogą klasyczną). Warto wspomnieć, że PLA2R i MBL należą do tej samej rodziny białek funkcjonalnych – lektyn typu C (C-type lectin family). Antygenem, poza PLA2R, może być również THSD7A (białko 7A zawierające domenę trombospondynową typu 1: thrombospondin type-1 domain-containing 7A). Możliwa jest zatem identyfikacja 70% pierwotnych nefropatii błoniastych. Pozostałe 30% powstaje, gdy białka kationowe (preferencyjnie kompleksy immunologiczne) przechodzą przez błonę filtracyjną (glomerular basement membrane, GBM) i indukują proces zapalny.

Warto przypomnieć schemat działania układu immunologicznego człowieka. Antygen pochodzący z czynnika infekcyjnego (można przyjąć, że jest to białko) zostaje zdegradowany zewnątrzkomórkowo przez enzymy proteolityczne, a powstałe fragmenty podlegają endocytozie przez komórki prezentujące antygen (antigen-presenting cell, APC) i w lizosomach ulegają dalszej degradacji enzymatycznej do małych peptydów. Od tego momentu fragmenty białka nazywa się epitopami. Epitopy, po połączeniu się wewnątrz komórki z łańcuchami α i β cząsteczki MHC klasy II (główny układ zgodności tkankowej, major histocompatibility complex), są prezentowane na powierzchni komórki APC. Rowek czytający MHC pozwala na prezentację swoistego epitopu: 2 osoby o różnym układzie MHC zapoczątkują odpowiedź nakierowaną na różne fragmenty (epitopy) tego samego białka. Należy jednak zaznaczyć, że ta sama sekwencja ok. 10 aminokwasów, która tworzy epitop, może być zawarta w różnych białkach, w tym w białkach własnych organizmu. W wyniku tego może dojść do aktywacji odpowiedzi immunologicznej na własne białko, jeśli czynnik chorobotwórczy ma sekwencje aminokwasowe takie jak białka tkanek własnych. Na przykład antygeny paciorkowca wywołującego gorączkę reumatyczną (acute rheumatic fever) wykazują homologię do miozyny, aktyny, lamininy i wimentyny, czyli białek własnych organizmu. W odpowiedzi na obcy antygen bakteryjny następuje aktywacja antypaciorkowcowej odpowiedzi humoralnej i komórkowej (klinicznie obserwuje się wzrost miana odczynu antystreptolizynowego: anti-streptolysin O, ASO), ale jednocześnie układ immunologiczny przestaje tolerować własne, wymienione wyżej, białka.

Dla patogenów wewnątrzkomórkowych uruchamiana jest inna droga aktywacji. Zdenaturowane białka są degradowane w proteasomie przez enzymy proteolityczne do krótkich peptydów. Te łączą się z łańcuchem α cząsteczki MHC klasy I z przyłączoną cząsteczką β₂-mikroglobuliny. Tak prezentowane są przede wszystkim cząstki wirusa, ale także wielu innych patogenów wewnątrzkomórkowych. Różnorodność cząsteczek MHC klasy I powoduje, że różni ludzie aktywują układ immunologiczny w odpowiedzi na inne fragmenty białka wirusa (tegumentu lub kapsydu). Rowek czytający MHC klasy I ma 9 miejsc wiążących epitop, czyli preferuje peptydy o długości 9 aminokwasów.

Komórka prezentująca antygen posiadająca na powierzchni receptor MHC wraz z peptydem (epitopem) może przekazać sygnał limfocytowi T pomocniczemu (lymphocyte T helper, LTh), który odczytuje go przez swój receptor TcR (T cell receptor). Warunkiem przekazania i odczytania sygnału jest obecność na APC receptora międzykomórkowej molekuły adhezyjnej 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM 1), a na LTh – cząsteczek CD11/CD18. Spełnienie tego warunku jest niezbędne dla zachowania swoistości reakcji i zapobiega zaprezentowaniu antygenu przez APC komórce przypadkowej, innej niż LTh (np. komórce mięśniowej czy nabłonkowej). Cząstki CD80/CD86 obecne na APC przekazują sygnał do receptora CD28 na limfocycie T. Indukuje to jego proliferację. Efekt ten jest dodatkowo wzmacniany przez interleukinę 2 (interleukin-2, IL-2) wydzielaną przez APC. Interleukina ta reaguje z receptorem CD25 na powierzchni LTh. W ten sposób dochodzi do zwielokrotnienia populacji limfocytów T. W praktyce klinicznej można zablokować wszystkie 3 etapy opisanej drogi: OKT3 (muromonab-CD3) blokuje przekazanie sygnału MHC-TcR, CTLA4-Ig blokuje cząstki CD80/CD28, a anty-CD25 blokuje odpowiedź limfocytu T na IL-2. Opisana aktywacja LTh prowadzi do wewnątrzkomórkowego uruchomienia 3 szlaków, w wyniku którego następuje generacja czynników transkrypcyjnych NF-κB, NF-ATc i AP-1. Po połączeniu czynników transkrypcyjnych z wybranymi promotorami genów dochodzi do transkrypcji odpowiednich genów, które odpowiadają za syntezę cytokin, interferonów, czynników wzrostu oraz innych czynników biorących udział w dalszej aktywacji układu odpornościowego. W szlaku NF-ATc bierze udział kalcyneuryna ze swoistym inhibitorem – cyklofiliną. W praktyce klinicznej można zablokować ten szlak za pomocą inhibitora kalcyneuryny.

Zwiększona przez proliferację populacja LTh aktywuje dalsze fazy odpowiedzi immunologicznej obejmujące wytwarzanie swoistych przeciwciał przez limfocyty B, a następnie generację komórek T cytotoksycznych (LTc) oraz aktywację komórek układu żernego, tj. monocytów, makrofagów i neutrofili. Odpowiedź immunologiczna polegająca na produkcji przeciwciał nazywana jest zwyczajowo humoralną, natomiast odpowiedź immunologiczna angażująca limfocyty Tc – odpowiedzią typu komórkowego. Limfocyty pomocnicze wpływające na produkcję przeciwciał zalicza się do grupy Th2, a generujące odpowiedź typu komórkowego – do grupy Th1. Należy zwrócić uwagę, że nie ma sytuacji, w której dochodziłoby do aktywowania tylko 1 typu odpowiedzi immunologicznej, tj. humoralnej albo komórkowej. Zawsze oba typy odpowiedzi immunologicznej występują jednoczasowo, jednak w różnych proporcjach. Ze względów praktycznych i historycznych najłatwiej jest określić miano (stężenie) swoistych przeciwciał, czyli wykonać badanie serologiczne. Na przykład w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (dawniej: ziarniniak Wegenera) we krwi obecne są zwykle przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA), a w tkankach stwierdza się obfite nacieki LTc oraz komórek żernych. W diagnostyce klinicznej oznacza się miano przeciwciał, które jednak nie wykazuje ścisłej korelacji z nasileniem nacieków w tkankach. Dlatego często nie obserwuje się korelacji pomiędzy mianem przeciwciał a przebiegiem klinicznym choroby (dalsze uwagi na temat zapalenia naczyń zawarte są w dalszej części).

Jak wspomniano, to limfocyty B produkują swoiste przeciwciała. Należy pamiętać, że tylko ok. 10% przeciwciał nowo wytworzonych w odpowiedzi na antygen wykazuje pełną swoistość w stosunku do tego antygenu. Oznacza to, że pozostałe przeciwciała mają swoistość inną, która może zostać wykryta w badaniach serologicznych. Ważne jest określenie klasy przeciwciał. Pierwszy kontakt z antygenem indukuje produkcję przeciwciał w klasie IgM, obecność przeciwciał w klasie IgG oznacza odpowiedź immunologiczną wtórną. Należy zaznaczyć, że w klasie IgG występują 4 subklasy, co może mieć istotne znaczenie kliniczne, o czym będzie informacja w dalszej części niniejszego opracowania. Wiedza na temat budowy, generacji i metabolizmu immunoglobulin stała się oddzielnym, coraz lepiej poznanym zagadnieniem. Łańcuch lekki λ występuje w 6 podtypach, ma masę 23 kDa, a w krążeniu występują również jego metabolity. Pochodzące z fragmentu V o masie 11–18 kDa mogą gromadzić się w wybranych tkankach, wywołując określone następstwa kliniczne.

Badania serologiczne, jak wspomniano, wykorzystywane są w diagnostyce klinicznej. Na przykład w przypadku podejrzenia wtórnej glomerulopatii służą m.in. do potwierdzenia lub wykluczenia zapalenia naczyń. Jednym z badań jest oznaczanie ANCA. Zazwyczaj określa się cANCA albo przeciwciała przeciwko mieloperoksydazie (anty-MPO, pANCA). Należy pamiętać, że ANCA mogą być skierowane także przeciwko innym białkom znajdującym się w cytoplazmie granulocytów, takim jak elastaza, katepsyna G, laktoferyna czy lizozym. W takim przypadku standardowe badanie serologiczne będzie negatywne, tj. nie wykaże obecności ANCA. Pozytywny wynik uzyskuje się, wykonując badanie serologiczne na utrwalonych granulocytach. Obecność takich ANCA stwierdza się w przebiegu innych chorób autoagresyjnych.

W patogenezie wielu chorób zaczyna się zwracać uwagę na różnice fizyczne występujące pomiędzy immunoglobulinami. W nefrologii szczególnie istotny jest ich ładunek elektryczny. Większość prawidłowych białek jest naładowana elektrycznie ujemnie, co powoduje, że są one „odpychane” przez sialoproteiny produkowane przez podocyty. Jeśli jednak białka mają ładunek zmieniony na dodatni (białka kationowe), zachowują się inaczej – są „przyciągane” przez sialoproteiny podocytów.

W ostatnim czasie bardzo zwiększyła się wiedza na temat roli przeciwciał podklasy IgG4 w patogenezie wielu chorób. Wykryto podklasę IgG4 – related lung diseases, thyroid diseases, periaortitis, mesenteritis czy IgG4 kidney diseases. Jak wynika z zestawienia, uszkodzenie jednego narządu lub tkanki, w której doszło do aktywacji układu immunologicznego, może towarzyszyć uszkodzeniu i chorobom innych narządów.

IgG4 powstają po stymulacji limfocytów B przez interleukinę 10 (IL-10) i interleukinę 4 (IL-4). Przeważa pogląd, że IgG4 wykazują działanie przeciwzapalne. Ponadto słabo wiążą dopełniacz albo wcale go nie wiążą. Ich miano zwykle jest niewysokie, może być nawet 100 razy mniejsze niż miano IgG1. Mają specyficzną budowę (odmienne wiązanie struktury immunoglobuliny przez mostki siarczkowe) powodującą, że łańcuchy ciężkie są „słabo” związane. Dlatego z rozpadłych „połówek” powstają nowe przeciwciała, których każda część ma inną swoistość. Wzrost stężenia przeciwciał IgG4 do > 1350 mg/l (wg niektórych opracowań – 1575 mg/l) jest przesłanką do szukania i rozpoznania choroby zależnej od IgG4. Problemem jest jednak ocena wyników badań serologicznych. Wykazano, że 30% pacjentów z chorobami zależnymi od IgG4 (IgG4-related diseases) ma prawidłowe stężenie tej immunoglobuliny w surowicy, a w tkance chorego narządu obecne są nacieki z plazmocytów IgG4+. Przypomina to opisaną sytuację dotyczącą chorób, w których pojawiają się ANCA. Należy przypomnieć, że w 30% glomerulopatii z obecnością ANCA stwierdza się również podwyższone miano przeciwciał klasy IgG4.

Jak opisano, pomocniczy limfocyt T odpowiada za inicjację dalszych etapów odpowiedzi immunologicznej. Jeśli odpowiedź ta nie doprowadza do skutecznego i stosunkowo szybkiego usunięcia czynnika inicjującego (jak np. w odpowiedzi na zakażenie wywołane przez bakterie Mycobacterium, Klebsiella, czy Borrelia), pomocniczy limfocyt T zostaje częściowo zastąpiony przez inne limfocyty T produkujące więcej czynników prozapalnych, m.in. interleukinę 23, odgrywającą w takiej sytuacji bardzo istotną rolę. Limfocyty te określane są mianem LTh17. Ich nazwa pochodzi od wytwarzanej przez nie interleukiny 17 (nie ma limfocytów T oznaczonych numerami od 4 do 16). Obecność LTh17 świadczy o toczącej się odpowiedzi zapalnej, prawdopodobnie w odpowiedzi na czynniki infekcyjne.

Aktywacja limfocytów T i B przez swoisty antygen nazywana jest nabytą odpowiedzią immunologiczną, ponieważ „nabywa się” ją, mając do czynienia z różnymi antygenami. Ważną cechą tej odpowiedzi jest to, że układ immunologiczny się uczy, czyli „nabywa kompetencje”. Ta cecha (zdolność do uczenia się) wiąże się z koniecznością zapamiętywania, która zmienia się z wiekiem.

Nabyta odpowiedź immunologiczna ma systemy hamujące (mechanizmy kontrolujące). Do najbardziej znanych należy system komórek T regulatorowych, czyli LTreg. Najlepiej opisane są komórki LTreg CD4+ CD25 Foxp3+. Ich rola polega na wyłączaniu lub znaczącym hamowaniu aktywacji LTh.

Oprócz odpowiedzi immunologicznej nabytej, w organizmie funkcjonuje również tzw. odpowiedź immunologiczna wrodzona. Zapewnia ona odpowiedź na uszkodzenie tkanek, czyli zdolność do ich regeneracji i gojenia się od pierwszych dni życia. Gdy zadziała bodziec, czyli uraz lub zakażenie, następuje aktywacja komórek dendrytycznych, fibroblastów, makrofagów, komórek śródbłonka i komórek Langerhansa. Komórki te produkują chemokiny rekrutujące dodatkowe komórki biorące udział w zapaleniu, a także wolne rodniki mające właściwości denaturujące białka, enzymy proteolityczne, głównie metaloproteinazy (które poza degradacją uszkodzonych tkanek przygotowują materiał dla APC), prostaglandyny i leukotrieny.

Rozwój reakcji zapalnej wiąże się z rekrutacją dodatkowych komórek, tj. neutrofili, monocytów oraz komórek bazofilnych, a także limfocytów. Neutrofile wydzielają enzymy proteolityczne, produkują wolne rodniki i inne mediatory zapalenia. Komórki bazofilne poprzez wytwarzanie histaminy i wielu chemokin powodują zwiększone przechodzenie komórek i białek z łożyska naczyniowego do miejsca zapalenia, a także nasilają wytwarzanie granulocytów kwasochłonnych. Rola limfocytów została przedstawiona wyżej. Należy wspomnieć, że w reakcji zapalnej dochodzi także do aktywacji obecnych we krwi białek systemu dopełniacza i wytworzenia w wątrobie tzw. białek ostrej fazy.

Układ dopełniacza (C) stanowi wiele białek, które aktywowane są kaskadowo. Wyróżnia się 3 szlaki aktywacji dopełniacza, które łączą się na etapie aktywacji białka C3.

Drogę klasyczną rozpoczyna kompleks immunologiczny, np. przeciwciało, które przyłączyło się do ściany bakterii. Przez białka C1, C4 i C2 dochodzi do aktywacji białka C3. Jeżeli bakteria jest opłaszczona białkiem wiążącym mannozę (mannose-binding protein, MBP), dochodzi do bezpośredniej aktywacji C3. Białko to produkowane jest głównie w wątrobie. Jego stężenie w surowicy wynosi 100 ng/ml. U ok. 10% ludzi stężenie MBP jest obniżone, co zwykle skutkuje przewlekłymi infekcjami bakteryjnymi.

Działanie podobne do MBP mają fikoliny (ficolins) (m.in. fikoliny F1, F2 i F3). Ich niedobór również skutkuje podatnością na infekcje bakteryjne wywołane zarówno bakteriami Gram-dodatnimi, jak i Gram-ujemnymi, a ryzyko sepsy przy niedoborze F1 wzrasta 10-krotnie.

Trzecia droga aktywacji białek dopełniacza, tzw. droga alternatywna, inicjowana jest przez czynnik B, który doprowadza do aktywacji C3. Dalsze etapy aktywacji dopełniacza, to aktywacja kompleksu atakującego błonę (membrane attack complex, MAC), który składa się z białek i fragmentów C5a, C6, C7, C8 i C9. Niektóre fragmenty białek powstające przy aktywacji układu dopełniacza mają dodatkowe właściwości chemotaktyczne.

Warto wspomnieć, że immunoglobuliny różnych klas wykazują różną zdolność do wiązania dopełniacza, a więc i do jego aktywacji. Na przykład IgA nie aktywuje dopełniacza drogą klasyczną.

Droga klasyczna zależy od czynników zewnętrznych i w zdrowym organizmie nie powinna następować. Fizjologicznie ok. 2% białek dopełniacza ulega degradacji w ciągu godziny. Jeśli zaburzona zostaje równowaga pomiędzy degradacją a syntezą nowych białek, może wystąpić zmniejszenie zdolności organizmu do zwalczania czynników infekcyjnych oraz usuwania np. uszkodzonych komórek i tkanek, manifestujące się określonymi objawami klinicznymi. Jednak nadmierna aktywacja również nie jest korzystna, ponieważ może skutkować uszkodzeniem własnych tkanek. Fizjologicznie proces aktywacji dopełniacza regulowany jest przez silny system nastawiony przede wszystkim na wyhamowanie jego funkcji. Podstawą działania tego systemu jest kompleks receptorów tkankowych chroniących tkanki przed nadmierną aktywacją dopełniacza. Są to CD55 DAF (complement decay-accelerating factor precursor), CD46 (complement regulatory protein) i CD59. Do czynników hamujących aktywację układu dopełniacza należą także 3 białka występujące w surowicy: CFH, CFD i CFI (odpowiednio: complement factor H, D i I). Niedobór białka CFH może skutkować uszkodzeniem śródbłonków: przykładem klinicznym jest zespół hemolityczno-mocznicowy (haemolytic-uraemic syndrome, HUS).

Szlak aktywacji dopełniacza łączy się w wielu punktach ze szlakiem krzepnięcia i fibrynolizy. Następstwem wytworzenia MAC jest aktywacja czynnika XII i TF (droga krzepnięcia), a trombina nasila generację konwertazy C3 układu dopełniacza.

Istotną cechą układu immunologicznego jest jego starzenie się, które przekłada się na określony stan kliniczny. Wyrazem starzenia się układu immunologicznego jest większa zapadalność na choroby infekcyjne, której towarzyszy wzrost śmiertelności. Słabnie również pamięć immunologiczna nabyta po szczepieniach, maleje odpowiedź na nowe szczepienia. Z wiekiem wzrasta ryzyko nowotworzenia oraz gammapatii wynikających z „łagodnych” lub nowotworowych przemian limfocytów B, co skutkuje wieloma patologiami z amyloidozą na czele. Rośnie częstość występowania zapaleń naczyń, przyczyniając się do wzrostu częstości wtórnych glomerulopatii podostrych.

Rozważając rolę układu immunologicznego w patogenezie chorób, należy pamiętać o kilku istotnych cechach. Defekt układu immunologicznego nie ogranicza się do klinicznej manifestacji w jednym narządzie. Zwykle występują objawy uszkodzenia wielu narządów. Choroby immunologiczne rozwijają się długo. Za pomocą badań laboratoryjnych można wykryć serologiczne wykładniki choroby nawet kilka lat przed pojawieniem się objawów klinicznych (np. obecność przeciwciał anty-dsDNA można wykryć 5 lat przed rozpoznaniem choroby).

Rozwój medycyny i pojawienie się nowych metod diagnostycznych pozwoliły na potwierdzenie udziału mechanizmów immunologicznych w patogenezie chorób uznawanych za wrodzone lub metaboliczne. Na przykład badania histopatologiczne wykonane u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek wykazały, że połowa z nich ma współistniejące glomerulopatie zapalne (niezależnie od udziału układu immunologicznego w patogenezie T1D i T2D). Warto przypomnieć badania wykonane 20 lat temu, w których wykazano, że izolowane GBM pobrane z nerki szczura z cukrzycą stymulowały wytwarzanie IL-1 i TNF-α przez mononukleary krwi obwodowej. Efekt ten indukowała frakcja zaawansowanych produktów glikacji białek (advanced glycated end-products, AGE), co związane jest z cukrzycą. Do aktywacji układu dopełniacza, która może modyfikować przebieg choroby, dochodzi także w postaci autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD).

Podsumowanie

W ostatnich latach wykazano, ze poszczególne składowe układu immunologicznego uczestniczą w czynności prawie wszystkich narządów człowieka oraz w patogenezie wielu chorób nerek, w tym również tych, które uprzednio uznawano za choroby o charakterze wrodzonym lub metabolicznym.

Piśmiennictwo

1. Immunologia. Red. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Wyd. 7. PWN Wydawnictwo 2017.

2. Sinico RA, Mezzina N, Trezzi B, i wsp. Immunology of membranous nephropathy: from anima studies to humans. Clin Exp Immunol 2016; 183: 157–65.

3. Arbruckle MR, McClain MT, Rubertone MV i wsp. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. New Eng J Med 2003; 16: 1526–33.

4. Miyta T. Advanced glycation end products and beta-2microglobulin. The story unfolds. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 934–6.

5. Wyczałkowska-Tomasik A, Czarkowska-Pączek B, Zielenkiewicz M i wsp. Inflammatory markers change with age, but do not fall beyond reported normal ranges. Arch Immunol Ther Exp 2016; 64: 249–54.

6. Kahan B. Frontiers in immunosuppression. Transplant Proc 2008; 40: 11–5.

7. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 262: 801–9.

8. Clinical immunobiology: principles and practice. Red. Rich R, Fleisher T, Shearer W, Schroeder H, Frew A, Weyand C. Wyd. 5. Elsevier 2019.

9. Comprehensive clinical nephrology. Red.: Feehally J, Floege J, Tonelli M, Johnson RJ. Wyd. 6. Elsevier 2019,.

10. Brenner and Rector’s the kidney. Red. Skorecki K, Chertow CM, Marsden PA, Yu ASL, Taal MW. Wyd. 10. Elsevier 2015.