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ОглавлениеVACUNAS CONTRA VIRUS PAPILOMA HUMANO
OMAR NAZZAL N. Y ROBERTO ALTAMIRANO A.
INTRODUCCIÓN
Las infecciones por el virus papiloma humano (VPH) constituyen la transmisión sexual más frecuente en hombres y mujeres, y se transforman en una fuente potencial de enfermedades, incluyendo lesiones precancerosas, en particular del tracto genital femenino, las que de no ser diagnosticadas y tratadas en forma oportuna, se convertirán en cánceres. Una especial mención, por su frecuencia y letalidad, lo constituye el cáncer de cuello uterino.
Si bien la inmensa mayoría de las infecciones por el virus papiloma humano son asintomáticas y autolimitadas, la persistencia de las relacionadas a los genotipos de alto riesgo (en especial el 16 y 18) pueden llevar a lesiones preinvasoras e invasoras de cuello uterino.
El riesgo de desarrollar un carcinoma escamoso de cuello es alrededor de 400 veces más alto en la infección persistente por VPH 16 y alrededor de 250 veces más alto para el VPH 18, comparado con el riesgo de mujeres sin infección.
La Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer ha definido 12 genotipos de alto riesgo que están asociados a los cánceres en humanos: (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, y otros dos con evidencia limitada: 68 y 73. Todos ellos se distribuyen muy uniformemente en el mundo.
La mayoría (80%) de las infecciones por el virus papiloma humano son asintomáticas y se resuelven de manera espontánea en un lapso no superior a dos años. Sin embargo, la persistencia de aquellas relacionadas con los genotipos de alto riesgo se convierte en la causa necesaria para desarrollar el cáncer de cuello uterino. Se define por persistencia, a la presencia de ADN viral tipo específico por un plazo de 6 a 12 meses. La persistencia se da entre 5% y 10% de los adultos infectados y puede conducir a la génesis de enfermedad preinvasora e invasora cervical. Para que ello ocurra se debe producir un segundo paso: la integración del ADN viral al de la célula del huésped, con la consiguiente activación de oncogenes que generan la inmortalización de una célula mutada (mediante la inhibición de genes supresores de tumores por los oncogenes E6 y E7) y su rápida y descontrolada multiplicación.
El intervalo entre la infección y el desarrollo del cáncer por lo habitual implica un período no inferior a 10 años y está influenciado por una serie de otros cofactores, tales como condiciones de inmunodepresión, infección por VIH, otras infecciones de transmisión sexual como chlamydia o gonococo, paridad y hábito de fumar.
Las infecciones por el virus papiloma humano también están implicadas en 90% de los carcinomas escamoso de ano y en al menos 40% de los cánceres de vulva y vagina, como así también en los de piso de boca y orofaringe.
Las infecciones por el virus papiloma humano de bajo riesgo, en particular genotipos 6 y 11, causan al menos 90% de las verrugas anogenitales en hombres y mujeres de difícil tratamiento y que afectan a 1% y 2% de la población sexualmente activa. Estos mismos genotipos están relacionados con la papilomatosis respiratoria recurrente, fenómeno asociado a la aparición de verrugas en la laringe que obstruyen la vía aérea.
La infección natural se produce de modo restringido en la mucosa vaginal y cervical mediante microtraumas inducidos por la actividad sexual (se esconde del sistema inmune) y no induce una respuesta inmune vigorosa. Aun así se produce la seroconversión en la mayoría (70-80%) de los expuestos a la infección en un plazo variable que puede ser de hasta 8-12 meses. La producción de anticuerpos es tipo específica y esta orientada contra las proteínas de la cápsula viral, especialmente la L1, siendo baja en títulos y de poca afinidad.
Los datos sobre la capacidad de que esta respuesta natural sea eficaz en la protección contra reinfecciones por el mismo genotipo es controversial. Al parecer si se genera algún grado de respuesta protectora tipo específico a la reinfección, pero no existe protección grupo específico, permitiéndose la reinfección con otros tipos de virus papiloma humano.
En muchos de los expuestos a infecciones persistentes se induce una respuesta inmune celular potente que puede mediar la regresión de las mismas. Cuando esto no se genera y están involucrados los genotipos de alto riesgo, la progresión a neoplasia intraepitelial (NIE) II / NIE III aumenta.
VACUNAS
Generalidades
Dos vacunas profilácticas están hoy disponibles y comercializadas en muchos países destinadas a prevenir las diferentes enfermedades relacionadas con el virus papiloma humano: una vacuna tetravalente y otra bivalente dirigidas contra los principales genotipos oncogénicos. Ambas están orientadas a la población no expuesta al virus (antes de la iniciación de las relaciones sexuales). Están preparadas en base a las llamadas VLP (viral likes particles), que son formas purificadas de la proteína L1, componente fundamental de la cápsula viral (antígeno principal), y no poseen rastro alguno de ADN viral, y por ende no son infectantes.
Hacia octubre del 2014, se encuentran distribuidas en 35 países y en la mayoría de ellos en programas de inmunización para niñas y algunos también para niños. Solo 15% de la distribución de vacunas se realiza en los países de menores ingresos, ahondando la brecha y remarcando aún más la inequidad que estas enfermedades manifiestan.
La vacuna tetravalente está compuesta de proteínas virales de 4 genotipos (6, 11, 16 y 18), está destinada a niñas y niños desde los 9 años y se enfoca tanto a la prevención de las lesiones genitales premalignas y malignas (cervicales, vulvares y vaginales) como a las lesiones premalignas anales relacionadas con los genotipos oncogénicos. Asimismo están dirigidas también a prevenir las verrugas anogenitales (condilomas acuminados), causados por los genotipos 6 y 11.
La vacuna bivalente está compuesta de proteínas virales de los genotipos 16 y 18, y está indicada en niñas desde los 9 años y se destina a prevenir la lesiones genitales premalignas y malignas (cervicales, vulvares y vaginales); no posee estudios en hombres.
Ambas vacunas son inyectadas de forma intramuscular (de preferencia en el deltoides) y constan de un sistema coadyuvante que actúa como presentador del antígeno al sistema inmune y que está destinado a potenciar la respuesta inmunológica.
La dosificación inicial es un esquema de tres dosis 0,1 y 6 meses para la bivalente y 1,2 y 6 meses para la tetravalente. En los últimos años se han formulado esquemas de dos dosis para ambas vacunas basado en modelos de inmunogenicidad sin estudios de eficacia, y estos esquemas solo están indicados en menores de 14 años.
Nuevas vacunas
Para ampliar la protección que entregan las vacunas, una nueva vacuna se ha desarrollado, en la que el número de genotipos incluidos es de 9 (nonavalente), incrementándose la conformación original de la tetravalente con la adición de los tipos 31, 33, 45, 52 y 58. Esta ya ha recibido la aprobación de la FDA y está disponible para su comercialización en Norteamérica. Se ha indicado para niños y niñas de 11-12 años y con la posibilidad de ser usada como catch-up hasta los 26. No existe recomendación de revacunar con la nonavalente a la población que ya ha recibido las tres dosis de la bi o la tetravalente. Ante un esquema incompleto, y si se desconoce cuál es la que se ha usado, cualquiera de las vacunas disponibles es adecuada para completar el esquema en niñas y la tetra o la nonavalente en niños.
INMUNOGENICIDAD Y EFICACIA
Respuesta inmune posvacunación
El mecanismo de protección conferido por la vacunación es ejercido a través de la producción de anticuerpos séricos neutralizantes, y en los estudios de ambas vacunas los niveles son máximos 4 semanas después de la tercera dosis, declinando hasta el mes 24 y alcanzando una meseta. La respuesta serológica después de la vacunación es mucho más robusta que la de la infección natural (10 veces más potente). Esto se produce tanto a consecuencia de la presencia de los coadyuvantes como al hecho de que la exposición antigénica es mucho mayor a nivel del músculo que la que se logra en la primo infección a nivel del epitelio cervicovaginal. Los anticuerpos circulantes llegan al tracto genital y exudan al cérvix para actuar en los sitios de trauma que son requeridos para iniciar la infección. Este proceso de inmunización también genera respuesta de células B de memoria, las que para cumplir su proceso de activación requieren al menos de 4 a 6 meses entre la primera dosis y el primer amplificador o booster (última dosis) y así ser células eficientes y maduras, con afinidad. Los esquemas con dos dosis deben respetar estos plazos para lograr una respuesta inmune madura y eficiente; sin embargo, existen estudios en los cuales se logran niveles adecuados de anticuerpos incluso con una dosis única.
La eficacia de las vacunas en la prevención de cáncer no ha sido aún demostrada, ya que para ello el tiempo que debe transcurrir es aún insuficiente, considerando el inicio de las primeras cohortes vacunadas, y es por ello que los estudios buscan otros puntos finales de medición. La infección persistente por los genotipos vacunales y las NIE II y NIE III han sido los más usados. Dado su comportamiento biológico y la distribución de genotipos, la que mejor subroga al cáncer invasor es la NIE III. Las vacunas han sido licenciadas en base a estudios en mujeres jóvenes (15 a 26 años) y por ende los datos para adolescentes jóvenes en las cuales los estudios de eficacia no son posibles (por razones de orden ético y práctico: imposibilidad de toma de PAP a niñas de 9 años) se logran por inferencias de orden inmunogénico y no poseen eficacia clínica probada. Se conoce como puente de inmunogenicidad al concepto de que si los niveles de anticuerpos alcanzados por mujeres jóvenes en donde se logra eficacia son similares a los logrados en adolescentes y preadolescentes, los resultados obtenidos en unas son inferibles a las otras; y más aún estos son independientes del número de dosis entregadas.
Esquemas de tres dosis
Después de tres dosis ambas vacunas son muy inmunogénicas, con una mayor respuesta en menores de 15 años: los niveles de anticuerpos permanecen elevados por al menos 9,4 años en la bivalente y 8 años en la tetravalente. Al comparar la inmunogenicidad de ambas vacunas, los títulos de anticuerpos para VPH 16 y 18 son más altos en la bivalente en cualquier grupo etario y las diferencias se mantienen en el curso del seguimiento. No obstante, estas diferencias no poseen relevancia clínica debido a que los títulos de anticuerpos inducidos son muy superiores a los de la infección natural, a la alta eficacia de ambas vacunas y a la ausencia de pérdida de protección.
La vacuna tetravalente ha sido evaluada en estudios de fase III, demostrando gran eficacia (100% de protección) para NIE III, por los genotipos vacunales en población sin exposición previa al virus (población naïve). Igual efectividad ha sido reportada para lesiones vulvares y vaginales; inferiores se han reportado cuando se informa efectividad en los análisis de intención de tratar, lo que se explica por la inclusión de receptores de la vacuna previamente infectados. Al analizar le eficacia independiente del tipo viral involucrado, esta alcanza cifras de 43% en la población sin exposición previa y de 16,4% en el grupo con intención de tratar. La vacuna bivalente en estudios de fase III reporta eficacias de 100% para los tipos vacunales; y al analizar independiente del tipo de VPH reporta eficacias de 93,2% en la población naïve y 45,6% en los expuestos de manera previa.
La eficacia de la vacuna nonavalente ha sido reportada de modo reciente y es de 99% para enfermedad VPH relacionada en lo relativo a los genotipos 16 y 18 y de 96,7% para los genotipos 31, 33, 45, 52 y 58 en lo relativo a enfermedad cervical, vulvar y vaginal. Los títulos de anti-cuerpos para los genotipos originales no se han visto afectados por la adición de los cinco nuevos genotipos.
Esquemas de dos dosis
Tres estudios randomizados han demostrado que dos dosis (0 y 6 meses) en niñas de 9-14 años no son inferiores en términos de inmunogenicidad, a tres dosis en niñas de 9-14 años o tres dosis en mujeres de 15-24 años. Los datos disponibles demuestran que la seroconversión y la seropositividad mostradas con dos dosis no es inferior a tres dosis a los 24 meses de la vacunación. El intervalo de 6 meses es muy superior a uno de dos meses. Los estudios recientes con tres dosis con intervalos superiores (0,6 y 12 o 0,12 y 24) han demostrado que mientras más largo el plazo entre las dosis, más robustos son los resultados de los anticuerpos. Estos hallazgos han llevado a plantear esquemas de dos dosis con intervalos mayores en numerosos programas de vacunaciones (incluyendo el chileno), permitiendo más adhesividad al esquema y menor costo, sin alterar los resultados en el ámbito de inmunogenicidad, destacando que no existen estudios de eficacia con estos nuevos esquemas.
Protección contra verrugas anogenitales
La vacuna tetravalente y la nonavalente incluyen los genotipos virales 6 y 11 que son los responsables de al menos 90% de las verrugas anogenitales. En esquemas de tres dosis entregan altos niveles de protección contra verrugas anogenitales en hombres y mujeres susceptibles. Se ha demostrado protección por al menos 8 años con ciento por ciento de eficacia en población naïve al virus. Los estudios con intención de tratar mujeres con hasta cuatro parejas sexuales previas, y sin historia de alteraciones citológicas, se han reportado eficacias de hasta 62%. En los estudios australianos previos al uso de la vacunación universal (mujeres y hombres), se notó una progresiva disminución de la tasa de verrugas entre la población masculina en lo que se denominó “efecto rebaño”, en que la progresiva disminución de carga de enfermedad en la población femenina vacunada genera una consecuente disminución en los varones, excepto en el grupo de hombres que tienen sexo con hombres.
Protección cruzada
Administradas en un esquema de tres dosis, ambas vacunas proveen algún grado de protección cruzada contra los genotipos no incluidos en las vacunas. La bivalente expresa anticuerpos contra los genotipos 31, 33, 45 y 52. La tetravalente contra los 31, 33 y 52. Si bien la vacunas parecen diferir en su protección cruzada, y es más amplia y alta en la vacuna bivalente, la significancia clínica y duración de la respuesta no es clara.
Duración de la protección
En la actualidad sabemos que luego de la vacunación con un esquema de tres dosis, los niveles de anticuerpos son máximos cuatro semanas después de la última dosis, para decaer durante los próximos 2 años y mantenerse estables por al menos 5 años posvacunación y con títulos muchos más altos que los obtenidos en una infección natural. Para la vacuna bivalente inmunogenicidad y eficacia ha sido demostrada por sobre 8,4 y 9,4 años, respectivamente; para la tetravalente, los datos de inmunogenicidad y eficacia han sido reportados por sobre 8 años a pesar de que los niveles de anticuerpos para VPH 18 disminuyen de manera constante. Esta observación está en acuerdo con la presunción de que la protección persiste, aunque los niveles caen por debajo de los títulos medibles por los ensayos utilizados.
En los esquemas de dos dosis, la cinética de los títulos de anticuerpos en niñas de 9-14 años son similares a los obtenidos en mujeres de 15-25 a los cinco años de observación e indica que su comportamiento será comparable en el tiempo. La necesidad de un nuevo estímulo vacunal posterior a las dosis originales no está establecido, pero no hay evidencia de que la protección contra los tipos vacunados decaerá de modo significativo con los años.
SEGURIDAD DE LAS VACUNAS
La Organización Mundial de la Salud (OMS), a través de su comité asesor de seguridad de vacunas, revisó los datos de vigilancia de diferentes registros y concluye que ambas vacunas continúan teniendo un excelente perfil de seguridad. Las principales reacciones son a nivel del sitio de inyección (dolor, rubor, calor), de forma habitual de corta duración y resolución espontánea, son muy frecuentes del orden de 80% para ambas preparaciones sin diferencias significativas entre ellas.
En relación a los efectos sistémicos, los estudios sobre la seguridad de ambas vacunas en mujeres de 18-45 años a los 18 meses post última dosis no demuestran asociación entre la vacunación y la aparición o inicio de condiciones crónicas, incluyendo enfermedades autoinmunes. Aunque la información disponible sobre seguridad y eficacia en inmunodeprimidos es limitada, la vacunación parece segura en ese grupo.
No está recomendada la vacunación en embarazadas, a pesar de que los datos obtenidos en estudios de fase III en que mujeres se embarazaron sin programarlo no demostraron efectos adversos en la madre ni el recién nacido, como tampoco un aumento de la tasa de abortos espontáneos.
COSTO EFECTIVIDAD
Las evaluaciones de costo efectividad para las vacunas del virus papiloma humano son muy influenciados por el precio de la vacuna, los costos operacionales, la prevalencia de la infección, el número de dosis y las condiciones sanitarias relacionadas con el tamizaje y el tratamiento del cáncer cervicouterino. Los estudios sugieren que vacunar mujeres preadolescentes es por lo general costo efectivo, en especial si las condiciones de medidas de prevención secundarias (citología de Papanicolaou) tienen una cobertura limitada. La introducción de vacunación en adolescentes varones para el cáncer de cuello no es costo efectiva, a no ser que la cobertura para las niñas sea baja. La vacunación universal se sustenta en disminuir la carga de enfermedad que afecta a los varones, entendiendo las verrugas anogenitales y enfermedad preinvasora e invasora de pene y ano.
RECOMENDACIONES
Diferentes organizaciones establecen recomendaciones universales u otras destinadas a realidades más particulares, aunque todas reconocen la importancia de las enfermedades del virus papiloma humano relacionadas, en particular el cáncer cervicouterino. como un verdadero problema de salud pública a nivel mundial. No en vano se esperan 500.000 casos nuevos por año con 270.000 muertes anuales (7,5% de las muertes por cáncer en la mujer), concentradas principalmente en los países con menores ingresos.
Para ello la introducción de la vacunación constituye una estrategia de alta prioridad. La OMS sugiere la implementación de programas de vacunación, privilegiando el uso en las escuelas y asegurando la sustentabilidad económica de los mismos. Los programas deben ser llevados a cabo como parte de una estrategia global que incluya también la educación y el tamizaje, diagnóstico y tratamiento de las lesiones precursoras y el cáncer. La introducción de la prevención primaria con vacunas no debe eliminar la necesidad de tamizaje futuro, ya que las vacunas no protegen contra todos los genotipos del virus papiloma humano de alto riesgo.
La OMS recomienda vacunar niñas entre los 9 y13 años antes del inicio de la actividad sexual, dado que dicho grupo es el más beneficiado. Se debe priorizar altas coberturas (más factible en programas organizados a nivel de la escuela que en vacunación oportunista). Extender las vacunaciones a otras adolescentes solo es recomendable de ser factible, costo efectivo y no distrae recursos a las poblaciones más beneficiadas o a las estrategias de tamizaje. La vacunación en hombres no es una prioridad, sobre todo en países con recursos limitados, por su baja costo efectividad y que la evidencia indica que la primera prioridad debe ser reducir el cáncer cervicouterino, lo que se logra vacunando mujeres con alta tasa de cobertura.
A la luz de la evidencia actual se prefieren esquemas de dos dosis con intervalos flexibles entre dosis (no mayores a 12-15 meses para completar pronto el esquema) y en mujeres mayores de 15 años se recomiendan esquemas de tres dosis.
La elección de qué vacuna utilizar debe estar basada en las mediciones locales de prevalencia de enfermedades del virus papiloma humano relacionadas y la población elegida para vacunar. La decisión debe incluir las características del producto, el precio y los costos de implementación. En Chile, el comité asesor del programa de vacunas e inmunización CAVEI sugirió vacunar inicialmente niñas de 9 años con la vacuna tetravalente, en un esquema de dos dosis (0-12 meses) a nivel escolar en niñas de cuarto básico, programa que se inició en septiembre de 2014. En el 2015, se vacunaría la segunda dosis en quinto básico y se ampliaría un programa de repesca vacunando también niñas de sexto y séptimo básico, buscando que al 2016 todas las egresadas de enseñanza básica hubieran recibido las dos dosis propuestas.
Con la implementación de estas nuevas estrategias de tamizaje y las innovaciones en los conocimientos sobre las vacunas se abren a futuro nuevas posibilidades para la utilización eficiente de las mismas.
Existen algunos estudios preliminares que sostienen que a las ya aceptadas indicaciones de vacunación en menores de 14 años y las que se ejecutan para captar a la población femenina de hasta 26 años, se podrían agregar nuevos esquemas que involucraran el uso de la biología molecular (determinando ADN viral) y la vacunación de mujeres de mayor edad. Estos se basan en que aquellas mujeres en tamizaje con test de ADN viral son invitadas a recibir junto a este una primera dosis de la vacuna; si son negativas al virus, se completa el esquema con dos dosis más y se repite el test viral 5-10 años después; y por el contrario, si son positivas son estudiadas y tratadas, y con posterioridad completan el esquema de tres dosis. Estas y otras estrategias aparecerán en el horizonte a medida que los conocimientos avancen y los precios de las vacunas desciendan.
Otra perspectiva futura en la cual ya existen protocolos en fase I y II es sobre la implementación de vacunas terapéuticas para tratar lesiones preinvasoras de cérvix y otros territorios.
Sin embargo, el mayor mensaje que debemos emprender hoy es que los gineco-obstetras y los otros profesionales de la salud eduquemos a los padres y pacientes sobre los beneficios y seguridad de la vacunación contra el virus papiloma humano.
Lecturas recomendadas
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